MCE公司：新型Kappa阿片受体拮抗剂和偏向性激动剂的发现

作为临床常用的镇痛药，阿片受体激动剂存在较高的成瘾性和依赖性及其他副作用。最新一项研究，通过对阿片受体拮抗剂的模拟筛选，试图寻找一种在保持疗效的同时降低副作用的新型药物。

阿片受体在中枢神经系统中广泛分布，包括 μ、κ、δ、σ 四个亚型。阿片受体属于 G蛋白偶联受体 (GPCR) 家族，可分别与兴奋性 G 蛋白 (Gs) 和抑制性 G 蛋白 (Go/Gi) 偶联。阿片受体激动剂与 Go/Gi 偶联的阿片受体结合，通过下调腺苷酸环化酶/环磷酸腺苷信号转导系统，减少神经递质释放，阻断神经冲动传递而起到镇痛作用。作为临床常用的镇痛药，阿片受体激动剂存在较高的成瘾性和依赖性及其他副作用，缩小了临床应用范围，而阿片受体拮抗剂和偏向性阿片受体激动剂为阿片类镇痛药物的开发与应用提供了新方向。
研究动态

阿片受体4个亚型中，Kappa 阿片受体 (KOR) 在中枢神经系统及外周神经系统中广泛存在。文中提及 KOR 有个特殊的生理特征：它一方面与缓解疼痛密切相关，另一方面带来压力加重、情绪压抑的副作用。外源性的 KOR 激动剂可缓解疼痛，但是也可诱发幻觉和躁狂，而 KOR 拮抗剂可减弱外周副作用。G 蛋白偶联受体被阿片受体激动剂激活后，信号可通过 G 蛋白或 β-arrestin 向下游传递，并且这两个信号传递通路存在偏向性。偏向性 KOR 激动剂活化 Gi 通路，减弱 β-arrestin（arrestin蛋白与产生焦虑有关）调节的通路，从而缓解疼痛减少副反应，该研究通过基于结构的虚拟筛选策略，筛选具有 KOR 拮抗和偏向性激动作用的化合物。

本研究将化合物库中450万个化合物与 KOR 受体模型进行对接打分，根据化学多样性、结构新颖性、对接打分值进行挑选，最终发现6个化合物 (28、11、21、40、43、6) 对 KOR 受体表现出较优的亲和力（图1）。随后在化合物库中，以这6个化合物为模板，采用结构指纹图谱相似性搜索，并评价活性，最挑选出11个与以上优选结构类似的化合物（图2），它们对 KOR 亲和力Ki值达到微摩尔级。

图1. 6个新型KOR配体分子对接图（图片来源:《J. Med. Chem.》）

图2. 11个对KOR受体亲和力为微摩尔级的衍生物结构式（图片来源:《J. Med. Chem.》）

为了开发新型 KOR 配体，对6个化合物及其11个类似物通过 Gi-cAMP 和 β-arrestin 聚集实验进行功能分析。结果显示，化合物64可以极强地抑制 β-arrestin 的聚集（图3 a），而化合物28展现出了对 β-arrestin 的激动活性（图3 b）。此外，化合物28和81都能促进 Gi 调节抑制 cAMP 生成。综上所述，化合物64为最优的 KOR 拮抗剂；而化合物81对 Gi 通路 (EC50 = 0.53 μM) 比 arrestin 通路 (EC50 = 8.1 μM) 表现出更强的激动活性，说明其为 KOR 偏向性 Gi 激动剂。

总的来说，本文通过虚拟筛选策略及相似性搜索发现了一批与 KOR 具有较强结合力的化合物。后续实验表明，化合物64为新型 KOR 拮抗剂，化合物81为 Gi 蛋白偏向性 KOR 激动剂。它们在缓解疼痛的同时，降低了成瘾性和副作用，为阿片类镇痛药物的临床应用和新药开发提供了新的思路和选择。

M君有话说：

阿片受体激动剂是临床上常用的镇痛药物，但是这类药物常常带来很大的副作用，而且具有较高的依赖性和成瘾性。偏向性阿片受体激动剂和阿片受体拮抗剂可减轻副反应，这为新型阿片类药物的开发与研究开辟了新道路。

参考文献：

[1] Zheng Z, Huang XP, Mangano TJ, Zuo R, Chen X, Zaidi SA, Roth BL, Stevens RC, Katritch V. Structure-Based Discovery of New Antagonist and Biased Agonist Chemotypes for the Kappa Opioid Receptor. J. Med. Chem., 2017, 60:3070-3081.

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