MCE公司：MCE 中国生命科学研究促进奖获奖论文集锦三

代谢综合征(metabolic syndrome)是一类严重危害人类健康，且给社会带来巨大经济负担的慢性疾病总称。慢性炎症的累积是其发生过程中重要的病理因素，而与其密切相关的胆酸受体则成为新一代的治疗靶点。

代谢综合征(metabolic syndrome)是一类严重危害人类健康，且给社会带来巨大经济负担的慢性疾病总称。慢性炎症的累积是其发生过程中重要的病理因素，而与其密切相关的胆酸受体则成为新一代的治疗靶点。

浙江大学医学院免疫所免疫代谢课题组

Bile Acids Control Inflammation and Metabolic Disorder through Inhibition of NLRP3 Inflammasome.

课题背景

代谢综合征(metabolic syndrome)是一类严重危害人类健康，且给社会带来巨大经济负担的慢性疾病总称。由于饮食摄取和生活习惯的不合理以及运动的缺乏，代谢综合征在西方发达国家早已是一类重要的慢性疾病，且发病几率居高不下。值得警惕的是，由于我国的经济发展和生活水平不断提高，此类疾病在中国人群中的发病也日益普遍，给人民健康和经济发展带来巨大负担。代谢综合征患者往往伴随多种代谢紊乱的病理状态，如肥胖、高血糖、高血压、血脂异常、高尿酸等，是导致糖尿病、动脉粥样硬化、脂肪肝、痛风等多种严重疾病的高危因素。尽管代谢综合征的病因发生复杂，普遍认为是多基因和多种环境因素共同作用的结果，且与遗传有密切关系，同时大量的的实验数据显示，慢性炎症的累积是代谢综合征发生过程中重要的病理因素。

胆酸(bile acid)作为胆汁的关键组分一直被认为是重要的脂质代谢调节物，同时还可以通过激活多种受体发挥复杂的生理和病理调控作用。其中，胆酸的免疫调节功能已经被证实在机体的代谢平衡和免疫稳态中发挥重要的调控作用，胆酸及其受体也成为新一代的慢性炎症性疾病的治疗靶点。基于以上论述，我们提出一个重要的科学问题： 胆酸是否可以通过其受体信号来抑制 NLRP3 炎症小体的活化，从而发挥其免疫调节和抑制 NLRP3 相关炎症疾病及代谢综合征的功能？

论文概要

机体的免疫系统与代谢系统之间的相互作用已经成为当前免疫学研究的重要前沿课题，二者的相互作用对于维持机体代谢平衡和免疫稳态起着重要的调节作用。 NLRP3 炎症小体活化引起的机体炎症被证实参与多种炎症性疾病包括代谢综合征的病理发生，寻找其内源性调控分子也成为治疗 NLRP3 相关疾病的重要突破口。

本课题组在前期筛选抑制 NLRP3 炎症小体活化的体内代谢调节物时发现，胆酸具有广泛、强力且特异性的 NLRP3 炎症小体抑制作用，包括 pro-caspase-1 和 pro-IL-1β 的切割成熟、 IL-1β 和 IL-18 成熟形式的分泌以及 ASC speck 的形成等。机制研究发现胆酸通过 TGR5 受体激活 PKA 激酶进而直接将 NLRP3 291 位点的丝氨酸磷酸化，并导致 NLRP3 的泛素化。随后的功能实验证实 PKA 引起的 NLRP3 蛋白291丝氨酸位点磷酸化和泛素化修饰在抑制 NLRP3 炎症小体活化过程中发挥重要的作用。

图1. 对PKA诱导的NLRP3免疫沉淀物的磷酸化和泛素化进行分析（来源：Immunity. 2016 Oct 18;45(4):944.）

进一步的小鼠体内实验证实胆酸可以通过抑制 NLRP3 炎症小体从而改善炎症性疾病的病理发生，包括脓毒症、腹腔炎以及二型糖尿病等。本论文的完成揭示了胆酸抗炎作用的新机制，为胆酸及其受体作为 NLRP3 相关炎症性疾病及代谢综合征的治疗靶点提供了理论依据。

未来研究

尽管我们的体内研究结果证实了在二型糖尿病模型中 TGR5 信号对 NLRP3 炎症小体的抑制作用，但胆酸的其他受体也可能通过作用于 NLRP3 炎症小体在二型糖尿病模型中发挥着有益的作用。以前的研究提出，在二型糖尿病中 TGR5 活化的其他靶点与不同的组织或细胞类型相关。在内分泌细胞中，胆酸介导的 TGR5 的激活导致胰高血糖素样肽-1分泌增加，进而提高胰岛素分泌并改善胰岛功能。在代谢组织，如棕色脂肪组织和肌肉中，胆酸介导的 cAMP 的增加可以导致 2 型脱碘酶的激活以及肌肉和棕色脂肪组织中线粒体氧化磷酸化。这些发现暗示在 2 型糖尿病发病过程中胆酸激活 TGR5 的引起的生理或病理功能具有很强的复杂性。然而，越来越多的证据有力地表明 2型糖尿病是一种炎症性疾病。饮食过剩引起的巨噬细胞以及其他免疫细胞的聚集和活化会进一步增强体内的炎症环境，并在细胞失能和胰岛素抵抗中发挥着重要的作用。在临床上，循环系统中 IL-1 水平的升高也是人类 2 型糖尿病发生发展的危险因素，而且动物模型和临床证据也表明 IL-1 拮抗剂在确实对 2 型糖尿病起到一定的治疗作用(Schroder et al., 2010)。在本文中，我们发现了 TGR5 信号是体内抑制 NLRP3 相关炎症性疾病的一个新的靶点，也表明通过药物干预 TGR5 信号进而调控 NLRP3 相关炎症发生在二型糖尿病的治疗中具有一定的潜在价值。

原文献：

Bile Acids Control Inflammation and Metabolic Disorder through Inhibition of NLRP3 Inflammasome. Immunity. 2016 Oct 18;45(4):944.

其他研究：

[1] The G-protein-coupled bile acid receptor Gpbar1 (TGR5) protects against renal inflammation and renal cancer cell proliferation and migration through antagonizing NF-κB and STAT3 signaling pathways. Oncotarget. 2017 Aug 15; 8(33): 54378–54387.

[2]Bile salt receptor TGR5 is highly expressed in esophageal adenocarcinoma and precancerous lesions with significantly worse overall survival and gender differences. Clin Exp Gastroenterol. 2017; 10: 29–37.

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