MCE公司：M525-针对混合谱系白血病（MLL）的新型抑制剂

Mixed Lineage Leukemia （混合谱系白血病），是一类恶性程度高、预后差的一类临床上难以治愈的急性白血病，因 11q23 处染色体易位形成 MLL 融合蛋白而得名。美国科研人员最新研制出针对 MLL 的新型抑制剂--M525。

混合谱系白血病 (Mixed Lineage Leukemia，MLL), 因其具有化疗效果差、易复发、预后生存期短等特点，引起了科学家们的广泛关注。Chowdhury T 等[1]，研究发现 MLL 基因重排与 79% 的婴幼儿白血病发生相关。成年人中，因 MLL 基因重排导致的急性髓系白血病(AML) 中的发生率约为 10％。如此高的发病率，使得深入研究 MLL 白血病的发病机制，对于白血病的防治有着至关重要的作用。

研究表明[2]，MLL 基因易位后，可与 60+ 种基因发生融合重排，编码产生 MLL 融合蛋白。随后 MLL 融合蛋白与 MEN1 基因所编码的 menin 蛋白相互作用，促进 Hox、Meis1 和 Ezh2 等基因的表达，促进细胞的增殖，破坏造血干细胞的分化能力，最终导致急性白血病的发生。因此，干扰 MLL 融合蛋白与 menin 蛋白的相互作用可作为治疗急性白血病的一个重要靶向。

Wang S 等[3]，基于药物结构设计的原则，对已报道的可逆抑制剂 MIV-6 (1) 进行结构改造，最终获得了一个不可逆 menin 共价抑制剂 M-525（图1）。荧光偏振实验表明，抑制剂 MIV-6 (1) 的 IC50 为185 nM，抑制剂 M-525的 IC50 为3.3 nM，活性提高了 55 倍左右。采用 MLL 融合基因的 MV4-11 细胞和无 MLL 融合基因的 HL60 细胞进行细胞增殖抑制实验。实验结果表明，抑制剂 M-525 对这两株细胞的 IC50 分别为 2.7 nM 和 2.0 μM，选择性相差高达 1350 倍。根据实验结果，可以得出：M-525 是一种特异性强、选择度高的 menin-MLL 相互作用抑制剂。

图1. Menin-MLL相互作用的抑制剂——MIV-6(1) 和 **M-525** 的结构式
（图片来源：《Angew Chem Int Ed Engl.》）

为了阐明化合物 M-525 与 menin 蛋白的作用方式，Wang S 等解析了共晶复合物（PDB：6B41），结果如图 2 所示。首先，分子中的丙烯酰胺基团与 menin 蛋白上 Cys329 的硫原子形成共价键，环戊基上的氨基甲酸酯基团很好的嵌入 menin 蛋白的口袋，与 Tyr276 形成氢键，甲基与 Met278 和 Cys241 的侧链形成疏水作用。苯环上的 F 原子伸入由 Met228, Met278 和 Leu177形成的疏水口袋。此外，质谱实验进一步验证了化合物 M-525 与靶蛋白 menin 的连接方式是共价结合。

图2. M-525 与 menin的共晶结构，M-525 与 Cys329 形成共价键
（图片来源：《Angew Chem Int Ed Engl.》）

随后，Wang S 等在 MLL 融合和无 MLL 融合的人急性白血病细胞株上测试了 M-525 的活性和选择性。结果如图 3 所示，在 MLL 融合的人急性白血病细胞株上，M-525 的 IC50 值达到了 2.3-31.3 nM。但是，在无 MLL 融合的人急性白血病细胞株上，M-525 的 IC50 值仅为 0.9-6.5 μM。综上所述， M-525 是一个特异靶向 menin-MLL 相互作用的共价抑制剂。

图3. M-525 对 MLL 融合或无 MLL融合的急性白血病细胞株增殖抑制情况
（图片来源：《Angew Chem Int Ed Engl.》）

参考文献

[1] Chowdhury T, et al. Insights from clinicalstudies into the role of the MLL gene in infant and childhood leukemia. BloodCells, Molecules, and Diseases, 2008, 40(2): 192-199.

[2] De Braekeleer M, et al. The MLL gene andtranslocations involving chromosomal band 11q23 in acute leukemia. AnticancerResearch, 2005, 25(3B): 1931-1944.

[3] Wang S, et al. Design of the First-in-Class,Highly Potent Irreversible Inhibitor Targeting the Menin-MLL Protein-ProteinInteraction. Angew Chem Int Ed Engl. 2018, 57(6): 1601-1605.

小M 的小思考

MLL 型白血病诊断率较低，传统的化学疗法和骨髓移植 5 年存活率约为 35%。虽然研究人员已经投入了大量的人力物力来进行 MLL 的研究，但到目前为止，仍没有寻找到有效的治疗方式。Wang S 等，此次研究的关键意义在于第一次发现了特异靶向menin-MLL 相互作用的共价抑制剂 M-525。抑制剂 M-525 能够显著抑制 MLL 细胞的增殖，促进造血干细胞的分化。M-525 作为共价不可逆抑制剂，相较于可逆抑制剂具有活性强，选择性高的优点，具有一定的开发优势。

相关产品

MI-538

MI-538 是 Menin 和 MLL 融合蛋白相互作用的抑制剂；IC50 值为 21 nM。

MI-2

MI-2 抑制 Menin-MLL 相互作用，IC50 值为 446±28 nM。

MI-3

MI-3 是 Menin-MLL 相互作用抑制剂，IC50 值为 648 nM。

MCE公司：M525-针对混合谱系白血病（MLL）的新型抑制剂相关推荐

MCE公司：RIP1 激酶抑制剂可应用于自身免疫性脑脊髓炎的治疗
细胞凋亡是指为维持机体内环境稳定,由基因所控制的细胞自主有序的死亡,是细胞的一种基本生物学现象.在生物体的进化.内环境的稳定以及系统发育中起着重要的作用.研究发现,受体相互作用蛋白1(RIP1 )可调 ...
MCE公司：新型靶向RAS突变的共价抑制剂
研究表明,20-30%的肿瘤患者都存在着 RAS 的突变,最近的一项研究,发现了这一靶点的新型抑制剂,为抗肿瘤药物的开发提供了新的思路. RAS (Rat Sarcoma)是一个 GDP/GTP 结合 ...
针对谷氨酰胺运输体的小分子抑制剂
精准癌症治疗手段在运输体水平靶向谷氨酰胺代谢 ACST2 蛋白是谷氨酰胺进入癌细胞的主要转运蛋白.在肺癌.乳腺癌.结肠癌等癌症中,ACST2 蛋白水平的上调与患者存活率有关.当抑制 ACST2 基因 ...
MCE公司：MCE 为您带来新惊喜--甲状腺癌新克星竞相登场！
甲状腺癌,俗称"懒癌".之所以称其为懒癌,是指它的发生发展比较缓慢,生存率相对较高.然而,近 30 年来甲状腺癌的全球发病率持续上升,全球因甲状腺癌死亡的总人数也在不断增加. 近年 ...
MCE公司：你所不知道的 MCE--光反应赖氨酸的高难度合成
先进的化学合成技术将很多疾病治疗方法由理论变为现实.一种新的化合物的合成不仅能够为一种疾病带来有效的治疗方法,还有可能推动对疾病机理或生理过程的研究.优秀的科研团队可以凭借尖端高效的化学合成技术,占得 ...
MCE公司：黄芩苷通过激活肝脏 CPT1 酶改善饮食诱导的肥胖和脂肪肝病变
目前,全世界约三分之一的成年人体重超重,使得与肥胖相关的非酒精性脂肪肝.II型糖尿病.心血管疾病等代谢性疾病的风险逐年增加.虽然导致肥胖的原因和发病机理非常复杂,但是不规律的饮食往往被认为是打乱能量代 ...
MCE公司：新突破——癌症治疗耐药性问题有望彻底解决
近期一项针对GPX4的研究,为解决癌症治疗过程中的耐药性问题提供了新的前景. 对于癌症治疗,耐药性的发生很大程度上限制了各类药物对癌症的临床有效性.例如,激酶抑制剂vemurafenib, erlot ...
MCE公司：药研发的守护天使-MCE化合物库之先导篇
我不是药神,我是 MCE 化合物库--助力新药研发,与科研工作者携手迎接新药中国时代! 长期以来,我国的药物研发领域都以仿制药为主,要想提高自主药物创新能力.建设创新型医药产业就要从源头抓起. 新药研 ...
MCE公司：首个TLR8小分子抑制剂问世，或将治愈自身免疫病
作为TLRs家族中与自身免疫性疾病密切相关的受体TLR8,近年来逐步受到重视,目前已经发现了不少TLR8小分子激活剂,但其抑制剂一直未被发现.而最新的一项研究则填补了这项空白. Toll样受体(Tol ...

MCE公司：M525-针对混合谱系白血病（MLL）的新型抑制剂

MCE公司：M525-针对混合谱系白血病（MLL）的新型抑制剂相关推荐

最新文章

热门文章