抑郁症最新研究进展（2021年11月）

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据估计，全球有3.5亿人受到抑郁症的折磨，目前我国有超过9500万抑郁症患者，这种疾病会严重影响个人的健康和生活质量，近年来科学家们在人类抑郁症进行了大量研究，本文中，小编对近期科学家们取得的研究成果进行整理，分享给大家！

当神经元细胞加入液态汞后....

【1】Molecular Psychiatry：睡眠模式与自然生物钟相违背的人更容易抑郁

2021-11-24报道，近期，发表在《Molecular Psychiatry》上的一项研究发现了迄今为止最有力的证据：睡眠模式与自然生物钟相违背的人更容易抑郁，主观幸福感也更低。也就是说，夜猫子型人更容易抑郁，自身幸福感也更低。

不仅如此，越来越多的研究表明，“夜猫子”会显着影响发生情绪障碍、肥胖、糖尿病和其他慢性疾病的风险。虽然在精准医学中利用个体昼夜偏好信息进行疾病诊断具有巨大潜力，但对于影响这些模式的因素研究人员仍然知之甚少。

近日，发表在《美国实验生物学学会联合会（FASEB）》杂志上的一项研究中，来自以色列海法大学领导的研究团队通过宏基因组分析揭示了与人类睡眠类型相关的肠道微生物组（菌群）特征，为开发改善夜猫子型人的肠道菌群功能和负面健康的饮食提供了第一步。

由于很多“夜猫子”们不得不早起去上班或上学，他们都存在各种潜在健康问题，如肥胖、高心血管疾病风险，以及较高的压力。这项新研究也为开发改善他们的肠道菌群和健康的特定饮食提供了第一步。

【2】Science：解析出人脑细胞受体GPR158的三维结构图，有助于开发治疗抑郁症和焦虑症的方法

2021-11-20报道，在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所的研究人员利用超冷单粒子电子显微镜（低温电镜）以大约十亿分之一米的分辨率解析出一种名为GPR158的不寻常的脑细胞受体及其与一组介导其活性的蛋白结合在一起时的原子结构图，其中该受体与抑郁症和焦虑症有关。它使得开发通过阻断GPR158来治疗抑郁症、焦虑症和可能的其他情绪障碍的潜在疗法成为可能。相关研究结果于2021年11月18日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Cryo-EM structure of human GPR158 receptor coupled to the RGS7-Gβ5 signaling complex”。

GPR158在空载状态和RGS7-Gβ5结合状态下的低温电镜结构

论文第一作者、Martemyanov实验室研究员Dipak Patil博士说，解析出GPR158的结构提供了许多新的见解。Patil说，“我很高兴看到这种独特的G蛋白偶联受体（即GPR158）的结构。它是同类中的第一个，显示了许多新的特征，为药物开发提供了一条道路。” Martemyanov补充说，如今的挑战是如何利用从该结构中收集到的信息，为设计小分子疗法来对抗抑郁症提供信息。他如今正在探索几种可能的方法，包括破坏这两个GPR158分子的排列，干扰RGS复合物的结合，或者利用小的、类似药物的分子结合剂特异性靶向这种缓存结构域。Martemyanov说，无论采取什么方法，结构信息的可获得性应该极大地促进治疗抑郁症的药物开发工作。

原文：Science, 2021, doi:10.1126/science.abl4732

【3】Cell Rep：识别出快速抗抑郁药物的新型作用靶点！

2021-11-19报道，近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“Convergence of distinct signaling pathways on synaptic scaling to trigger rapid antidepressant action”的研究报告中，来自范德堡大学等机构的科学家们通过研究发现，氯胺酮的快速抗抑郁作用或许源于其特定的突触效应，这或许就揭示了一种开发新型药物的新型靶点，有望填补目前抑郁症护理方面的一个主要空白。

研究者Monteggia指出，我们分析了神经元中eEF2K蛋白的功能性角色，其主要参与了氯胺酮的快速抗抑郁作用发挥中，通过诱导独立于eEF2K的类似突触效应或许就会导致与氯胺酮相类似的快速行为效应，本文研究中，研究人员通过研究首次直接分析了是否这种突触效应会产生氯胺酮的抗抑郁行为活性。揭示这一途径是理解氯胺酮在大脑中作用机制的重要一步，其或能帮助深入探索是否靶向作用该通路的新型疗法能提供快速的抗抑郁疗法。

本文研究结果表明，氯胺酮和RARα的激活或能独立地诱发相类似形式的倍增突触扩增效应，这或许是快速抗抑郁作用的因果关联。

原文：Kanzo Suzuki，et al. Cell Reports (2021). DOI:10.1016/j.celrep.2021.109918

【4】Frontiers in Psychiatry：久坐会增加抑郁风险，运功可改善

2021-11-15报道，近日，美国爱荷华州立大学的研究团队在 Frontiers in Psychiatry 期刊发表了题为：High Sitting Time Is a Behavioral Risk Factor for Blunted Improvement in Depression Across 8 Weeks of the COVID-19 Pandemic in April–May 2020 的研究论文。

研究团队收集了2020年4-6月美国新冠大流行期间来自50个州和哥伦比亚特区3000多名志愿者的调查数据，这些志愿者自我报告了自己在新冠大流行期间在各种活动上花费的时间（例如坐着、看屏幕、锻炼），以及与大流行之前的对比，并进行心理健康测试（包括抑郁、焦虑、压力和孤独感）。

调查数据显示，在新冠大流行之前符合美国体育活动指南（即每周进行2.5-5小时中度至剧烈体育活动）的参与者，他们在新冠大流行期间体育活动平均减少了32%。同时，报告显示他们感到更加沮丧、焦虑和孤独。进一步的心理健康调查分析显示，那些每天大部分时间是坐着的人，抑郁和焦虑感更为严重。

研究团队招募了286名焦虑症患者，然后把他们随机分为两组，分别进行中等强度的锻炼（达到最大心率的60%）和高强度锻炼（达到最大心率的75%），为期12周。结果表明，无论是中等强度还是高强度锻炼，都能显着改善他们的焦虑，而且高强度锻炼的改善效果更好。

【5】Nature子刊：重大发现，抑郁症是与生俱来的

2021-11-11报道，华侨大学精准医疗研究中心孙涛团队在" Nature Neuroscience "期刊发表了一篇题为" Interneuron origin and molecular diversityin the human fetal brain "的研究论文。该研究系统阐述了人类胚胎大脑中间神经元的发育规律，表明成年大脑的中间神经元的命运，早在胚胎期就已经被决定了，为人们进一步探寻精神类疾病的发病机理提供了新思路。

孙涛表示，国外有研究表明，同卵双胞胎中一个孩子是自闭症，另一个孩子患自闭症的可能性提高到了60%，基因遗传因素的可能性正在变得越来越大。总之，这项研究第一次系统地研究了在人类胚胎大脑尤其是早期的胚胎大脑中，中间神经元的发育规律和基因表达。为人们进一步探寻精神类疾病的发病机理，提供了新思路。下一步，孙涛团队将会继续深入研究诱发自闭症、焦虑症、抑郁症等精神类疾病的重要基因，提供未来治疗靶点的科学依据，让科研成果真正造福人类。

原文：Interneuron origin and molecular diversityin the human fetal brain

【6】Am J Psych：一种实验性的SAINT抑郁症疗法或能有效治疗近80%的抑郁症患者！

2021-11-09报道，近日，一篇发表在国际杂志American Journal of Psychiatry上题为“Stanford Neuromodulation Therapy (SNT)： A Double-Blind Randomized Controlled Trial”的研究报告中，来自斯坦福大学医学院等机构的科学家们通过研究开发了一种新型的脑磁刺激技术，其或能让80%遭受严重抑郁症的患者疾病得到快速缓解。研究者将这种疗法称为SAINT疗法（斯坦福加速智能神经调节疗法，Stanford accelerated intelligent neuromodulation therapy）或简单的斯坦福神经调节疗法，其是一种紧密型的个体化的经颅磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation，TMS)形式。

文章中，研究人员首先利用MRI来锁定每位参与者背外侧前额叶皮质中能被靶向作用的最佳位点，背外侧前额叶皮质能调节机体的执行功能，比如解决问题及抑制不需要的反应等；随后他们在一个与扣带回膝上部(subgenual cingulate)关系最为密切的亚区域进行刺激，扣带回膝上部是经历抑郁症的人群大脑中过度活跃的区域。经颅磁刺激能增强这两个区域之间的联系，从而就会促进背外侧前额叶皮质对扣带回膝上部区域活性的控制。

本文研究结果表明，SAINT疗法是一种θ短阵快速脉冲刺激(intermittent theta burst stimulation，iTBS)疗法，其以功能连接性为指导目标，在治疗对疗法耐受的抑郁症上，这种新型疗法要比假性刺激更加有效；后期研究人员还需要进一步深入研究来确定SAINT疗法的持久性并将其与其它疗法进行比较。

原文：Eleanor J. Cole, Ph.D., Angela L. Phillips, Ph.D., Brandon S. Bentzley, M.D., et al. Stanford Neuromodulation Therapy (SNT): A Double-Blind Randomized Controlled Trial, American Journal of Psychiatry (2021). DOI:10.1176/appi.ajp.2021.20101429

【7】Pharmacol Rev：科学家描述机体炎症和抑郁症发生之间的关联

2021-10-31报道，对人类和实验室动物进行外源性炎性刺激，以及慢性内源性炎性状态或会导致机体动机缺陷以及最终兴趣缺乏的发生，这是抑郁症的核心和残疾症状，同时也存在于多种其它精神性疾病中。近日，一篇发表在国际杂志Pharmacological Reviews上题为“Aiding and Abetting Anhedonia： Impact of Inflammation on the Brain and Pharmacological Implications”的研究报告中，来自埃默里大学医学院等机构的科学家们通过研究揭示了炎症对机体动机的影响以及其与抑郁症之间的关联。

研究人员指出，低级别的炎症会影响大脑中的化学物质和调节机体动机的大脑回路，最终导致动机缺陷，以及对通常令人愉快的活动（包括工作和娱乐）失去兴趣或意愿，这些动机缺陷通常表现为兴趣缺乏，这是抑郁症和其它精神性疾病的一个核心且可能最为致命的症状。文章中，研究者还揭示了炎症对大脑的影响效应时如何适应炎症的能量需求，从而需要保存能量资源来关闭机体的行为的。低级别的炎症或是由于诸如饮食不良和久坐行为等生活方式的改变所致。

研究者认为，更多针对特定病理生理学途径和症状的治疗性手段或能帮助改善患者的治疗结局以及对其进行更为精准的护理，而以传统抗抑郁药物为代表的非特异性疗法仍然会受到监管机构的欢迎，但其并不像更加个性化的方式那样给人能带来信息。综上，本文研究结果表明，利用相关结果变量（比如兴趣缺乏）将大脑或外周的既定目标纳入到新型的试验设计或许是精神病学研究领域靶向性疗法开发未来的方向。

原始出处： Michael J. Lucido, Mandy Bekhbat, David R. Goldsmith, et al. Aiding and Abetting Anhedonia: Impact of Inflammation on the Brain and Pharmacological Implications, Pharmacological Reviews (2021). DOI:10.1124/pharmrev.120.000043

【8】重度抑郁症(MDD)新药！艾伯维非典型抗精神病药物Vraylar(卡比米嗪)辅助治疗MDD 3期研究达到主要终点!

2021-10-31报道，艾伯维（AbbVie）近日公布了2项3期临床试验（3111-301-001研究，3111-302-001研究）的顶线结果。这2项试验正在评估Vraylar（cariprazine，卡比米嗪）作为辅助疗法治疗重度抑郁症（MDD）患者的疗效和安全性。

在3111-301-001研究中，与安慰剂相比，Vraylar治疗的患者蒙哥马利-奥斯伯格抑郁评定量表（MADRS）总分从基线到第6周显示出统计学意义的显著变化。具体而言，与安慰剂相比，接受Vraylar 1.5mg/天治疗的患者MADRS总分在第6周实现显著改善（p=0.0050）。接受Vraylar 3.0mg/天治疗的患者MADRS总分在第6周显示出改善，但与安慰剂相比没有达到统计学意义（p=0.0727）。

在3111-302-001研究中，与安慰剂相比，Vraylar治疗的患者MADRS总分中抑郁症状从基线到第6周在数值上有所改善，但1.5mg/天或3.0mg/天剂量均未达到研究的主要终点。

在先前公布的支持注册2/3期RGH-MD-75研究中，在接受持续抗抑郁治疗（ADT）的基础上，与安慰剂相比，接受2.0-4.5mg/天灵活剂量Vraylar治疗的患者在第8周达到了主要终点，显示MADRS总分实现改善（p=0.0114）。

cariprazine由艾伯维与匈牙利吉瑞大药房（Gedeon Richter Plc）共同开发，艾伯维负责美国、加拿大、日本、中国台湾地区、某些拉丁美洲国家的商业化。在20多项临床试验中，全球有8000多名患者接受了cariprazine治疗，这些临床试验评估了cariprazine对广泛的精神疾病的疗效和安全性。

虽然作用机制尚不清楚，但cariprazine可能通过对中枢多巴胺D2和血清素5-HT1A受体的部分拮抗作用和对血清素5-HT2A受体的激动剂活性综合介导。药效学研究表明，cariprazine作为一种部分激动剂，能高亲和力结合多巴胺D3、多巴胺D2、5-HT1A受体。在体外研究中，cariprazine针对D3受体的亲和力是D2受体的8倍。同时，cariprazine还可作为一种拮抗剂，与血清素5-HT2B和T-HT2A受体、组胺H1受体分别具有高度/中度亲和力，但对5-HT2C和α1A-肾上腺素受体具有较低的亲和结合力，对肾上腺素能受体无明显的亲和力。这些体外研究数据的临床意义目前尚不清楚。

原文出处：AbbVie's Cariprazine (VRAYLAR) Met Primary Endpoint in Phase 3 Study as an Adjunctive Treatment for Major Depressive Disorder

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