HIV艾滋最新研究成果进展（2021年11月）

自 1981 年首例艾滋病病例报告以来，人类和艾滋病的抗争已持续 40 年。时至今日，艾滋病仍是一项重要的全球公共卫生问题。联合国艾滋病规划署相关报告显示，2020年全球约有150 万新发 HIV 感染者，68 万人死于其相关疾病。近年来，新冠肺炎疫情的持续蔓延更是为全球的抗艾工作带来了前所未有的影响和挑战。在我国，尽管艾滋病整体持续处于低流行水平，但其仍是报告死亡数位居第一的传染病病种。仅在 2020 年 1-10 月间，中国新发 HIV 感染者数量高达 11.2 万例，存活 HIV 感染者共 104.5 万，防治工作任重而道远。

本期我们将总结近期相关的最新研究成果、以及新药等最新的消息，以供大家参考：

【1】Nat Commun：口腔免疫功能障碍与HIV感染过程中FOXP3+PD-1+Amphiregulin+ T细胞的扩增有关

2021年11月7日报道，在一项新的研究中，Pandiyan团队发现正在服用抗逆转录病毒药物（防止HIV在体内扩散的药物）的HIV感染者的口腔功能障碍部分是由于免疫系统中通常会抑制炎症的调节性T细胞（Treg）出现功能失调。因此，Treg细胞没有减少炎症，并通过持续的功能障碍导致这些感染者变得更容易患上其他疾病（如牙周病）以及遭受可能的病毒和真菌感染。

相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Oral immune dysfunction is associated with the expansion of FOXP3+PD-1+Amphiregulin+ T cells during HIV infection”。

HIV阳性患者口腔黏膜的转录组分析和流式细胞术分析。46名接受cART治疗的HIV+患者和32名未感染的健康对照组被招募。图片来自Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-25340-w。

从机制上讲，IL-1β通过AKT信号上调PD-1的表达，而PD-1通过一种涉及天冬酰胺基内肽酶的机制让FOXP3和Amphiregulin保持稳定，导致FOXP3+细胞在体外不能抑制CD4+T细胞。在HIV阳性患者中大量存在的FOXP3+T细胞在表型上与体外培养的、对HIV有反应的FOXP3+T细胞相似，而且它们的存在与CD4+T细胞的过度激活密切相关。这表明，FOXP3+ T细胞功能失调可能在接受抗逆转录病毒治疗的HIV患者的粘膜免疫功能失调中起作用。

参考资料： N. Bhaskaran et al. Oral immune dysfunction is associated with the expansion of FOXP3+PD-1+Amphiregulin+ T cells during HIV infection. Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-25340-w.

【2】PNAS：科学家揭示早期HIV-1感染发生背后的分子机制

2021年11月4日报道，近日，一篇发表在国际杂志PNAS上题为“Dynactin 1 negatively regulates HIV-1 infection by sequestering the host cofactor CLIP170”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究发现，一种微管调节蛋白或能抑制早期HIV-1的感染。很多病毒都需要动力蛋白-动力蛋白激活蛋白马达适配复合体，该复合体主要负责沿着细胞骨架上的微管结构来将货物运输到细胞核中，而病毒则能利用这种复合体来抵达宿主细胞核并开始其感染之旅。

Cell Reports: HIV是如何实现性传播？

研究者Naghavi说道，DCTN1在调节动力蛋白激活蛋白复合体外的+TIP功能上的负面作用或许为研究者阐明为何HIV-1或许已经从DCTN1进化为参与动力蛋白调节的手段提供了一种理由；本文研究不仅提供了一种解释，即为何HIV-1会进化地利用DCTN1来作用运动蛋白适配器，而且还揭示了+Tips在控制HIV-1感染上更为广泛的功能性贡献的机制。本文研究结果或为开发治疗HIV-1感染的新型疗法提供了新的思路，目前靶向作用细胞微管的药物具有一定的毒性作用，比如在化疗中使用的药物等。靶向作用高度特异性微管调节子的更精细化的药物或许就能作为一种非常有吸引力的方法来为治疗HIV-1感染提供一种新型、非毒性的治疗性策略。综上，本文研究结果表明，HIV-1结合并利用+Tips调节颗粒稳定性的独特方式或许使其更容易受到DCTN1对+TIP可用性和功能上的负面影响。从而就会驱动HIV-1不断进化，从而在感染早期远离DCTN1，而是选择基于BICD2的动力蛋白的参与过程。

原始出处： Shanmugapriya Shanmugapriya, Eveline Santos da Silva, Jackson A. Campbell, et al. Dynactin 1 negatively regulates HIV-1 infection by sequestering the host cofactor CLIP170, Proceedings of the National Academy of Sciences (2021). DOI: 10.1073/pnas.2102884118

【3】Nat Med：科学家发现两名HIV患者在停止治疗后机体的病毒得到有效控制及其背后的分子机理

2021年10月31日报道，近日，近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“Distinct mechanisms of long-term virologic control in two HIV-infected individuals after treatment interruption of anti-retroviral therapy”的研究报告中，来自美国国家过敏和传染病研究所等机构的科学家们通过研究发现，HIV感染者在医疗监督下停止抗逆转录病毒疗法后，其机体能利用两种不同的方式来控制体内的HIV，这一研究结果或有望帮助开发新型工具，在患者不服用会产生长期副作用的终身药物的情况下使得HIV得到有效控制及疾病得到有效缓解。

研究者强调，为了避免病毒耐药性的出现并防止类似这样的研究对科学数据的潜在误解，对长期停止治疗的HIV患者进行常规的抗病毒药物测试就显得非常重要了；此外，研究人员还发现，HIV的双重感染或许使导致停止治疗的HIV患者突然出现病毒学突破的一个潜在的原因，尤其是当这种突破发生在长期的病毒抑制之后。综上，本文研究结果为阐明HIV患者疗法停止后机体病毒得到有效控制的不同机制提供了新的见解，并强调了在分析治疗中断阶段经常监测未公开的ART的使用和超级感染状况的重要性。

原文：Blazkova, J., Gao, F., Marichannegowda, M.H. et al. Distinct mechanisms of long-term virologic control in two HIV-infected individuals after treatment interruption of anti-retroviral therapy. Nat Med (2021).doi：10.1038/s41591-021-01503-6

【4】Science Translational Medicine：α4β7整合素阻断可能延长bNAb对受到SHIV感染的病毒学控制

2021-10-31报道，在一项新的研究中，来自美国多家研究机构的研究人员启动了一系列动物研究，通过使用多方面的抗体军队来处理HIV感染。其中的一些抗体是中和抗体，作为单克隆抗体给试验动物使用。另一种被设计成具有不同任务的单克隆抗体发挥阻断的作用，阻止HIV感染过程中的一种关键因子继续发挥它的促进病毒复制的作用。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Blocking α4β7 integrin delays viral rebound in SHIVSF162P3-infected macaques treated with anti-HIV broadly neutralizing antibodies”。

“用抗α4β7单克隆抗体靶向整合素α4β7--- Rh-α4β7---影响受SIV/SHIV感染的恒河猴的免疫反应。为了探索bNAb与α4β7整合素阻断相结合的治疗潜力，只用bNAb或bNAb和Rh-α4β7阻断的组合治疗感染了SHIV的恒河猴，或对作为对照的受感染恒河猴不进行治疗。” Frank及其同事们发现，单独给送bNAb的恒河猴显示病毒载量急剧下降，但感染在3周的中位数后迅速反弹。但同时接受bNA和抗α4β7抗体的恒河猴直到6周后才显示出病毒反弹，而且这组恒河猴中的一半在研究结束时（21周）还没有反弹。 Frank总结说，“α4β7整合素阻断可能延长bNAb对受到SHIV感染的恒河猴的病毒学控制。”他指出，更多的研究将决定接下来对HIV的进一步控制。

原文：Ines Frank et al. Blocking α4β7 integrin delays viral rebound in SHIVSF162P3-infected macaques treated with anti-HIV broadly neutralizing antibodies. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abf7201.

【5】JCI：新型synTac蛋白平台有望帮助治疗HIV感染

2021-10-28报道，近日，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Investigation上题为“T-cell receptor-specific immunotherapeutics drive selective in vivo HIV and CMV-specific T-cell expansion in humanized mice”的研究报告中，来自阿尔伯特-爱因斯坦医学院等机构的科学家们通过研究，利用他们所开发的能增强机体免疫反应的新型策略成功抑制了小鼠机体中的HIV感染，从而就为未来开发治疗HIV和其它慢性病毒性感染的新型功能性疗法提供了新的思路。

研究者Almo说道，synTac平台的关键“资产”在于我们能更容易地对synTac蛋白进行编程来帮助抵御T细胞在其中扮演关键角色的诸多疾病中的任何一种，包括远远超出病毒的疾病靶点等。比如，目前正在进行的临床试验就设计对头颈癌患者进行研究，旨在评估synTac蛋白选择性激活抗癌T细胞的能力；由于synTac能关闭并激活T细胞的功能，因此目前研究人员也正在研究通过关闭错误攻击人类机体健康组织的T细胞功能，从而来帮助治疗1型糖尿病和其它自身免疫性疾病。综上，本文研究结果表明，synTac平台或能灵活性地支持轻松描述不同的共刺激信号对患者机体衍生的病毒特异性的CD8+ T细胞的体内效应，从而使得患者的个体化疗法不断被优化，包括HIV的治疗性策略等。

原文：Mengyan Li,Scott J. Garforth,Kaitlyn E. O’Connor, et al. T-cell receptor-specific immunotherapeutics drive selective in vivo HIV and CMV-specific T-cell expansion in humanized mice, T-cell receptor-specific immunotherapeutics drive selective in vivo HIV and CMV-specific T-cell expansion in humanized mice, J Clin Invest (2021). doi：10.1172/JCI141051.

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