Gut-2018-早期肝癌肠道生物标志物鉴定

今年6月，基于早期肝癌患者肠道标记物开发的文章正式发表于Gut杂，影响因子17分。

两位院士坐镇，三位通讯加起来近200岁，100多年科研经验。郑树森团队已成功施行肝移植2300余例，良性肝病受者1年生存率达95.2%，符合其2006年提出的肝癌肝移植“杭州标准”的肝癌病人5年存活率达到72.5%；在国际著名学术期刊上发表SCI收录150余篇。办并主编中国首本肝胆胰疾病领域英文杂志《国际肝胆胰疾病杂志》 (SCI 收录) 。李兰娟，发表论文200余篇，SCI收录20余篇。重型肝炎肠道微生态变化的研究获得2001年省科技进步一等奖，2017年度国家科学技术进步特等奖：《以防控人感染H7N9禽流感为代表的新发传染病防治体系重大创新和技术突破》

2014年以第一作者秦楠在 nature上发表的一篇名为“Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis”的内容和研究方法。通讯作者为李郑两院士。

eHCC, early HCC; HCC, hepatocellular carcinoma; LC, liver cirrhosis;
如A图所示，肝硬化病人与健康人相比，多样性下降；早期肝癌病人与肝硬化病人相比，多样性升高。比较健康、肝硬化和早期肝癌患者的菌群多样性（B图）,Shannon指数显示肝硬化患者菌群多样性显著下降。

eHCC, early HCC; HCC, hepatocellular carcinoma; LC, liver cirrhosis;
如图E所示，Venn图展示了三组间独有和共有的OTU，有90个OTU只存在于早期肝癌患者中。计算weighted UniFrac距离矩阵进行主坐标轴分析（PCoA），来展示样本间的菌群结构的差异性。如图F所示，所有样本的微生物群落均匀分布，无明显分组。

在门水平，三组中Bacteroidetes、Firmicutes和Proteobacteria门平均占比达90%，第4为梭菌。为三种主要优势菌（如图AB所示）。大家注意到没有，坐标轴写错了，百分比的刻度范围应该是-0-100，而不是0-1，作者和审稿人都没注意到。
图中图注为从上向下，而类别是从下向上。下方我列了陆生、水生植物前4大菌门。它们的顺序为何是这样呢？

与肝硬化患者相比，早期肝癌患者菌群中Actinobacteria 门显著升高（如图C），属水平共有Gemmiger菌属,Parabacteroides和Paraprevotella普雷沃菌属共13个显著富集（如图D）。
与健康人相比，早期肝癌患者菌群中Verrucomicrobia门显著下降(如图E),在属水平Ruminococcus, Phascolarctobacterium 和 Alistipes等共12个属显著下降(如图F),而Klebsiella和Haemophilus 等6个属显著升高(如图G)。

左图为Marker数量与错误率关系图。多次验证时，随机森林波动大，需要多次验证，更要设置随机种子，差异大。样本量少、群体稳定性关也会波动大。右图为我们组今年中国科学文章中交叉验证的结果。样本多，更稳定，而且使用了分类单元不就OTU，我们的坐标轴转换了。
通过75例早期肝癌和105例非肝癌（40个肝硬化和75个健康）志愿者的菌群，构建随机森林模型进行5倍交叉验证，可以看到，得出30个OTU为最优数据集（如图A）。

通过研究阶段的菌群数据与30个OTU生物标志物来计算POD指数，作ROC曲线分析，得到AUC为80.64%（如图B）。与非肝癌患者相比，肝癌患者的POD值显著升高。这些数据表明，基于OTU标记物的POD值在诊断早期肝癌与非肝癌的诊断潜力巨大。关于ROC和AUC，详细阅读 http://mp.weixin.qq.com/s/wRISqBabnFrtWD4TrCgBOg

与非肝癌患者相比，肝癌患者的POD值显著升高。这些数据表明，基于OTU标记物的POD值在诊断早期肝癌与非肝癌的诊断潜力巨大。右边国Nature高盐引起高血压的机器学习预测结果，另一种呈现方法，适合更高准确率。

在验证阶段，56例健康、30例早期肝癌和45例晚期肝癌志愿者的数据用来验证POD值的诊断功效。

多样性可以看Richness稀释曲线，也可以看样本累计曲线；Alpha多样性指数也可以展示多种。还可以维恩比较多样性具体差异的数量？Beta多样性看最大差异是否为组间差异。

在门水平，三组中Bacteroidetes、Firmicutes和Proteobacteria门平均占比达90%，为三种主要优势菌（如图AB所示）。大家注意到没有，坐标轴写错了，作者和审稿人都没注意到。
与肝硬化患者相比，早期肝癌患者菌群中Actinobacteria 门显著升高（如图C）相对应的，包括Gemmiger,Parabacteroides和Paraprevotella等共13个属显著富集（如图D）。
与健康人相比，早期肝癌患者菌群中Verrucomicrobia门显著下降(如图E),在属水平Ruminococcus, Phascolarctobacterium 和 Alistipes等共12个属显著下降(如图F),而Klebsiella和Haemophilus 等6个属显著升高(如图G)。

通过75例早期肝癌和105例非肝癌（40个肝硬化和75个健康）志愿者的菌群，构建随机森林模型进行5倍交叉验证，得出30个OTU为最优数据集（如图A）。通过研究阶段的菌群数据与30个OTU生物标志物来计算POD指数，作ROC曲线分析，得到AUC为80.64%（如图B）。与非肝癌患者相比，肝癌患者的POD值显著升高。这些数据表明，基于OTU标记物的POD值在诊断早期肝癌与非肝癌的诊断潜力巨大。

在验证阶段，56例健康、30例早期肝癌和45例晚期肝癌志愿者的数据用来验证POD值的诊断功效。30例早期肝癌与56例健康志愿者相比，POD值显著升高，AUC值为76.80%(如图B)，说明POD值在早期肝癌的诊断中效果显著。为了验证POD值的特异性，比较了56例早期肝癌与45例晚期肝癌的POD值，结果显示晚期肝癌患者的POD值显著升高，AUC值为80.40%(如图C)，说明POD值在晚期肝癌的诊断中效果也十分显著。
除此之外，为了进一步验证POD值的潜力以及适用范围，18例新疆肝癌和80例郑州肝癌患者来进行独立验证。18例新疆、80例郑州肝癌患者与56例健康志愿者相比，POD值显著地高；18例新疆肝癌患者与56例健康志愿者构建ROC曲线，AUC值为79.20%（如图D)；80例郑州肝癌患者与56例健康志愿者构建ROC曲线，AUC值为81.70%（如图E）。这些结果表明，POD值对不同地域的肝癌诊断具有强大的诊断效果。

水稻时间序列回归分类，随机森林挖掘生育期相关的biomarker。其实挖掘方法不仅有随机森林，在几十种方法，如alphaGO的深度学习，是Nature近5年来最高引的领域，不限学科。上次白老师讲过高盐引起高血压的文章，他们使用Adaboost方法进行分类，效果更好。

只要功夫深，套路得人心

PPT下载链接：http://bailab.genetics.ac.cn/markdown/papers/1809Gut/2018-Gut.pdf

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