综述文章：支持自闭症谱系障碍青少年灵活认知和行为的大脑机制

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摘要

认知灵活性使人们能够对不断变化的环境做出适当的反应，并与积极的生活结果有关。随着对向独立生活过渡的日益关注，青春期对自闭症谱系障碍(ASD)的青少年提出了特别的挑战，他们在面对挑战时往往难以灵活地作出行为。本文综述了青少年灵活认知发展的大脑机制，以及这些神经系统是如何影响ASD的。任务转换和设置转移的神经影像学研究为ASD个体在认知灵活性任务执行过程中非典型的外侧额顶叶和中扣带岛叶网络激活提供了证据。最近的研究也探讨了内在的大脑网络动态如何支持灵活的认知。这些动态功能连接研究为青少年ASD患者脑状态间转换数量的改变以及功能连接的高变异性提供了证据。该领域的未来发展方向包括:利用生态效度和结构效度相结合的度量方法来测量认知灵活性。ASD患者执行功能能力的异质性也必须进行分析，以确定哪些个体将从提高灵活性的针对性训练中受益最大。青春期激素对ASD青少年脑网络发育和认知成熟的影响是另一个需要进一步探索的领域。最后，双语可能与ASD保留的认知灵活性有关，这一有趣的可能性有待进一步研究。解决这些开放性问题对于未来ASD青少年认知和行为灵活性的转化神经科学研究至关重要。

1.1 认知灵活性:评估和神经机制

灵活适应新环境的能力是人类认知的一个重要特征。认知灵活性是一种准备状态，人们可以有选择地在心理过程之间切换，以适当地对环境刺激做出反应，它属于执行功能(EF)的范畴。EF的不同方面，如更新、转移和抑制被认为是相关的，但又可分离的。EF能力和认知灵活性可以通过知情人报告问卷来评估。它们通常具有更大的生态效度或基于实验室的措施，可以提供更大的结构效度。

执行功能行为评级量表(BRIEF)就是这样一种测量方法，是家长和教师用来评估5-18岁儿童EF的知情报告。BRIEF的自我报告和知情报告版本(BRIEF- a)也适用于成人。BRIEF的不同分量表被认为反映了不同的EF成分。BRIEF的转换和情绪控制分量表在幼儿中被称为灵活性。类似地，BRIEF- a的转换表评估了根据环境要求轻松地从一种情况转移到另一种情况的能力。转换量表中的项目评估了进行转换、容忍变化、灵活解决问题、注意力转换以及将焦点从一个话题转移到另一个话题的能力，从而提供了一个生态有效的认知灵活性指数。

一些神经心理学的措施和测试组已经被开发用来测量EF和认知灵活性。威斯康星卡片分类测试衡量的是推断应该引导行为的类别的能力，基于抽象类别创建注意力集的能力，青少年大脑和认知发展联盟包括了来自美国国立卫生研究院工具箱认知组的维度改变卡片分类任务，以索引认知灵活性。维度更改卡片排序要求参与者按颜色或形状对对象进行排序，以匹配其他两个对象中的一个。经过一段时间的试验，只对一个维度进行排序，然后对另一个维度在基于形状和颜色的排序之间排序。Delis-Kaplan执行功能系统(Executive Function System)是一套针对8岁至89岁(12岁)人群的标准化测试，包括几个包含“概念灵活性”因素的子测试。NEPSY-II，专为3- 16岁儿童设计，也评估灵活性，作为EF和注意力组的一部分。

值得注意的是，对真实世界EF和基于实验室表现的神经心理学测量的EF的自我报告的测量和重要性并不总是一致。BRIEF与其他问卷测量方法相关，但与基于实验室的EF测量方法不相关，这表明主观和客观测量方法可能无法评估相同的基础结构。更一般地说，自我报告和同样结构的行为测量仅仅是弱相关的，可能是因为行为测量在高度结构化的情况下会触发反应，并且通常会索引最大的表现，而自我报告评估的是个体在非结构化的现实生活情境中的行为。有人认为，实验认知心理学的测量方法可能比神经心理学的测量方法更能深入了解临床条件下的认知障碍。

在研究认知灵活性时，最常用的认知神经科学范式是那些需要任务转换或设置转换的范式。几十年的功能神经成像工作已经勾画出了EFs的大脑网络，这些网络有助于认知灵活性，即执行控制/外侧额顶叶网络(L-FPN)和突显/中扣带回岛网络(M-CIN)。这些网络中的皮层区域与认知灵活性最密切相关的是额下连接，参与任务规则表征的更新;腹外侧前额叶皮层，参与解决主动性干扰，反应集选择和上下文监测;而脑岛前部的背侧，负责检测行为相关刺激并协调大脑网络之间的动态切换。这些区域在更广泛的EF网络背景下工作，这些网络节点位于背外侧前额叶皮层、背侧前扣带皮层和顶上小叶，它们有助于工作记忆、运动控制和注意力，(见图1)。其他灵活性机制模型进一步纳入了基底神经节等皮层下结构，这些结构涉及更新前额叶皮质中的奖赏相关上下文表征。根据这些模型，缺乏灵活性是由于多巴胺回路的失调导致的僵化行为，而僵化行为不受学习的影响。

图1认知灵活性脑系统

认知灵活性对于促进发展过程中的最佳结果非常重要，包括学术成就和就业成功。灵活性支持向成年的过渡，这与增加的需求有关，包括适应新的社会关系和独立生活。因此，追踪典型青少年发展中认知灵活性的神经基质，为理解非典型发展轨迹提供了重要的基础知识。

1.2 大脑网络的成熟是认知灵活性发展的基础

认知灵活性在生命早期出现，在7 - 9岁之间急剧增加，然后在整个青年时期持续发展，在20岁(40,41岁)时基本成熟。然而，这一技能在整个青春期和成年期持续提高，在21岁到30岁之间达到顶峰，然后在晚年下降。图2总结了用于研究支持认知灵活性的神经系统的典型任务。在测试发育人群时必须考虑几个因素，例如确保工作记忆的需求不是过高。与成人相比，认知灵活性模式的调整使其与年龄相适应，通常会降低复杂性。

额叶贡献减少被认为是儿童不成熟控制过程的基础，他们在EF任务中激活后叶而不是前额叶区域。在包括注意力控制、目标设定和认知灵活性的一系列实验中，额叶损伤的青少年(7岁至16岁)与额叶损伤的青少年(7岁至16岁)几乎没有差异，这表明青少年比成年人使用更多的分布式大脑网络来执行技能。对全脑功能连接体的研究表明，在整个发育过程中，有分离(解剖上接近的区域之间相关强度降低)和整合(解剖上遥远的区域之间相关强度增加)的趋势。弥散成像研究检测了8- 22岁人群的结构连通性，支持网络随着年龄的增长而分离，并进一步将神经发育过程与随着年龄增长而增强的EF联系起来。

图2评估发育人群认知灵活性的实验室任务

在要求认知灵活性的概率反转学习任务中，与成年人相比，青少年的右前岛叶皮层(rAI)对负奖励预测错误表现出更多的任务相关反应。有效的连接工作表明，与儿童相比，成人从rAI向L-FPN有更大的因果流出。基于任务的功能性磁共振成像文献的发现表明，在8 - 14岁的儿童中，EF涉及大脑网络，背侧前扣带皮层和rAI在更高要求的任务期间表现出更大的激活。最近的研究表明，执行控制网络的表达和变化随着发育而变化，这可以解释为随着年龄增长额顶叶区域的灵活性增加。

虽然认知灵活性的发展是一个相当有趣的话题，但大脑网络的成熟和灵活的行为之间还没有建立牢固的联系。最近一项针对2000多名9- 10岁青少年大脑和认知发展数据集的研究发现，尽管可以通过功能连接模式预测个体在一般认知能力上的差异，但整个大脑连接体无法可靠地预测个体在灵活性方面的差异。相对不成熟的基础科学在这一领域是作为转化研究问题被解决的重要的考虑。

1.3 自闭症的认知灵活性缺陷:青春期的重要性

自闭症谱系障碍(ASD)患者在EF能力方面表现出相当大的异质性。尽管大多数ASD患者在EF方面有困难，但在个体损害水平上存在很大的异质性，EF缺陷可以随着年龄的增长而改善。在一项荟萃分析中，使用神经心理学方法评估的ASD儿童和青少年中，观察到多个EF域的广泛损伤。认知灵活性的缺陷随着年龄的增长而减少，并且在伴有或不伴有注意缺陷/多动障碍的患者中都可以观察到。另一项荟分析包括心理测量学、实验和基于问卷的EF测量，以及更广泛的参与者年龄范围，也报告了ASD广泛的功能障碍，在发展过程中相对稳定。在这里，使用BRIEF问卷的研究发现效应量最大。

受限和重复行为的症状严重程度，被认为是该障碍的核心缺陷，与ASD的认知僵硬性相关。早期的认知灵活性缺陷可以表现为在过渡到独立生活和保持就业方面遇到困难，并可能导致不到20%的ASD成年人能够独立生活和充分就业。尽管有报道称ASD存在认知灵活性缺陷，尤其是年幼儿童，但关于这些缺陷的程度、性质、病因和神经生物学存在分歧。

青春期是一个充满戏剧性的身体、情感和社会变化的时期，对ASD患者来说是一个特别脆弱的发展时期。在向成年过渡的这段时期，ASD青少年往往渴望独立生活、就业和社会关系，当他们处理持续的社会、行为和语言缺陷时，所有这些对他们来说都是挑战。

一些自闭症患儿甚至在青春期开始后的几年里经历功能退化。患有自闭症谱系障碍的年轻人在健康状况不佳、社会孤立、经济困难和机构化方面的风险增加。

自闭症的双重打击概念模型假设，神经发育的早期改变导致第一次打击，而青春期激素、神经重组和增加的社会需求作为第二次打击，影响适应性功能和向成人角色的过渡。认知灵活性的缺陷会加剧这一困难的过渡时期，而相对保留灵活性可能会改善一些典型的青春期遇到的挑战。在ASD青少年(7-17岁)中，父母报告评估的灵活性解释了22.2%的适应性社交技能的差异，表明在日常生活中独立活动的能力与灵活性有关。纵向研究表明，童年EF技能可以预测自闭症个体日后适应行为的差异。综上所述，这项工作强调了更有针对性的研究ASD在这个关键发展阶段支持认知灵活性的大脑机制的必要性。

1.4 自闭症认知灵活性的神经基质:大脑激活

尽管认知灵活性在支持自闭症患者的适应性功能方面发挥了关键作用，但很少有关于ASD患者认知灵活性的功能神经成像研究。基于广泛的认知神经科学文献，研究了典型成年人的认知灵活性，人们可能期望在ASD患者的这些任务中看到L-FPN和M-CIN的不同反应。

Schmitz等人报道，在成人ASD患者执行认知灵活性任务时，他们的下顶叶脑活动更大。Shafritz等人发现，在年轻成人ASD患者的移位试验中，额叶、纹状体和顶叶区域的激活减少。他们还报告了限制性和重复性行为的严重程度与前扣带和后顶叶激活之间的负相关。

D’Cruz等人使用逆转学习范式评估行为灵活性，发现ASD成人额叶皮质和纹状体的激活减少。

在较年轻的队列中也报告了复杂的结果。Yerys等人发现，7- 14岁的ASD儿童在设置转移过程中比正常发育的同龄人更大程度地使用额叶区域。Taylor等人研究了7- 14岁儿童的外空间转移，发现了一种按年龄分组的交互作用，在典型发育中，右脑岛的激活随年龄增加，而在ASD中则随年龄减少。rAI被认为是ASD的功能障碍位点，该区域和更广泛的M-CIN的功能性和有效连接与受限和重复行为领域的症状严重程度相关。

基于任务的功能性磁共振成像文献尚未集中于ASD认知灵活性的神经回路，尽管通常观察到不典型的L-FPN和M-CIN激活。这种非收敛性并不完全令人惊讶，因为这些任务可能需要不同形式的灵活性，对移动的不同组件提出不同的要求(例如，响应集vs.上下文监控)。这些差异可能在一定程度上导致不同研究涉及的大脑区域产生冲突的结果。迄今为止，尚无研究专门针对青少年ASD患者，尽管EF回路在典型发育过程中已经成熟。一些关于青少年ASD的研究已经注意到，在唤起灵活性方面的范式中，包括认知控制和语言流畅性，额顶叶活动的改变，但关于这个特定的发展期仍有很多未知。

1.5 自闭症认知灵活性的神经基质:大脑动力学

作为基于任务的神经成像的补充，静息状态功能性磁共振成像范式具有减少的认知需求和数据重用潜力，是探索典型和非典型大脑网络的一种有前途的方法。除了揭示特定任务条件下大脑区域被激活之外，静息状态功能连接方法允许分析认知是如何从大脑网络互动中产生的。动态功能连接方法进一步促进了对脑区域间功能耦合瞬间或时变变化的研究，并越来越多地应用于神经发育障碍的研究。

计算动态功能连通性的一种方法是滑动窗口方法，其中功能连通性强度的计算顺序是秒而不是分钟。滑动窗口分析允许度量的量化，包括停留时间(在特定功能连接状态下花费的时间)、发生频率(特定功能连接状态发生的次数)、状态转换(功能连接状态之间发生转换的次数)。另一种方法依赖于识别临界时间点，当血氧水平依赖的信号强度超过某一阈值时，产生多个稳定的空间模式或共激活模式，这些模式可以通过聚类临界时间框架获得。与滑动窗口方法相比，共激活模式分析依赖于更少的模型假设，并且允许检查更接近于单个时间框架的时间分辨率的状态变化 (图3)。

图3识别脑状态的方法
大脑动态的特定模式与增强的认知灵活性有关。在卡片分类任务中得分较高的个体表现出了全脑功能连接动态，其特征是更频繁发生的大脑状态更频繁地出现，较少出现与低警惕性和觉醒相关的较不频繁发生的状态。在一系列认知测试中表现较差的老年人表现出更频繁的动态大脑状态切换，而高表现者表现出倾向于处于一种具有全局一致性的状态。M-CIN的时变(而非静态)功能连通性以及默认模式/内侧额顶网络和L-FPN之间的动态连通性已被证明可以预测个体在认知灵活性方面的差异。这些研究开始揭示大脑动力学和灵活的认知和行为之间的联系。
虽然一些方法上的问题还有待解决，但动态功能连接方法已经揭示了区分ASD青少年的有趣的大脑动力学模式。第一项针对8- 18岁青少年的研究集中于内侧额顶神经网络、M-CIN、杏仁核和丘脑，并检查了滑动窗口相关性的标准差，这表明个体内部随时间的变化。

对于多个感兴趣区域对，青少年ASD静态功能连接的减少与血氧水平依赖信号的时间变异性增加相关。
一项来自自闭症脑成像数据交换中心(ABIDE)的7- 18岁儿童的研究发现，与正常发育的儿童相比，自闭症患者的全脑连通性较弱，且持续时间较长。另一项使用完整可用的ABIDE样本(年龄6岁58岁)的研究发现了ASD状态转换减少的证据。这一大脑状态之间转换减少的发现在成人自闭症患者身上得到了重复。
研究重点关注了在ABIDE内的6-36岁人群的功能连通性差异，报告了ASD中广泛的长范围动态功能连接的更大的差异，并与自闭症诊断观察表索引的症状严重程度相关。在关注青少年时期的研究中也发现了类似的ASD功能连接高变异性的发现。唯一一项将参与者分为儿童、青少年和成人组的研究发现，有证据表明，孤独症青少年的短程功能联系具有更大的高变异性。

在Generation R 研究(122)的774名6 - 10岁儿童的大样本中，更高水平的自闭症特征和ASD诊断与较长时间停留在以全局断开为特征的功能连接状态相关。这些发现表明，ASD患者的非典型脑动力可能出现在比青春期更早的发育阶段。

动态功能连接研究已经迅速加速，部分原因是通过ABIDE计划可以获得数据。这里回顾的研究利用了来自更大的ABIDE数据集的不同子集，研究之间的样本重叠最小。迄今为止的数据为青少年ASD患者脑状态之间转换的数量和功能连接的高变异性的改变提供了证据。

本文献的局限性和不一致性可归因于可变的磁共振成像数据采集参数、参与者人口统计和数据分析pipeline。由于跨站点的数据汇集，增加了样本的不同质性，可能会引入必须考虑的偏差。克服这些限制的努力包括跨站点复制或离开一个站点的交叉验证。

到目前为止，还没有研究明确探索自闭症患者的非典型脑动力和认知灵活性之间的联系。人们希望随着机器学习领域中更多方法的发展，这些类型的神经成像标记物最终可能被用于分析异质性，监测治疗反应，并预测自闭症患者的个体结果。

1.6 突出问题和未来方向

1.6.1 生态效度与测量

测量问题仍然是ASD认知灵活性研究的难点。基于表现的测量，如威斯康星卡片分类测试，可以锁定特定的认知结构，而更有效的生态措施，如BRIEF是现实世界行为的敏感指数，但可能受到报告者偏见。尽管ASD患者在日常活动中表现出行为僵硬，但神经心理学和基于实验室的认知灵活性测量提供了关于EF缺陷模式的混合结果。

这两种测量方法的不一致性可能会影响ASD认知灵活性障碍的发现，以及与症状严重程度和适应性功能等结果的关系。高可靠性的措施，如告密者或自我报告，可能更好地预测个人在现实生活中结果的差异，而对个人内部实验操作敏感的行为测量可能对研究任务表现背后的过程很重要。如果在未来的研究中，认知神经科学衍生的测量方法与告密者关于认知灵活性的报告一起使用，一个更清晰的神经成像故事可能会出现。
在识别涉及认知灵活性的神经回路的同时，对日常生活中可能具有更大生态效度的灵活行为的标准化评估必须发展和验证。灵活性量表是一项基于300名6 - 17岁儿童的数据的报告，它对日常生活中灵活性的认知方面进行了密集的采样，并显示出对ASD参与者和健康对照受试者的歧视。探索性因素分析显示，有5个因素与常规/仪式、过渡/变化、特殊兴趣、社会灵活性和生成能力有关，量表在BRIEF和Delis-Kaplan执行功能系统表现的“转移”子表等其他测量中显示出与比较领域的收敛和发散效度。一旦得到进一步的验证，灵活性量表等认知灵活性的具体措施可以在未来的研究中使用，以促进该领域的标准化和可复制性。

1.6.2 个体差异与异质性的神经影像学研究

患有ASD的儿童和青少年在灵活性方面可能存在困难，这种困难可能会持续到成年期。了解自闭症患者认知灵活性个体差异的神经基础，将为开发更有针对性的早期干预措施，以改善患者的生活铺平道路。具体来说，在生命早期就被发现的表现出EF能力受损的幼儿可以从这一领域的针对性训练中受益。Unstuck and On Target是一种针对ASD儿童的EF干预，可以在学校和家里实施。Unstuck and On Target干预的目标坚持一致性、灵活性、目标设定和计划，通过认知行为项目，包括自我调节脚本、指导实践和提示，已被证明对改善课堂行为、灵活性和解决ASD儿童的问题是有效的。成功实施这种干预相关的神经机制尚不清楚。

重要的是，并不是所有ASD儿童都表现出相同水平的EF缺陷。

尽管一些研究提供了EF领域的统一能力模式的证据，但其他研究表明存在不同的EF亚型。这种EF能力的异质性和潜在的脑网络组织使得准确描述ASD的EF更加具有挑战性。神经影像学可以为理解ASD异质症状表现的神经生物学机制提供一种方法。未来的研究方向包括进一步尝试根据EF谱和个体连接体对青少年ASD进行分层。

未来的研究必须努力克服小样本所带来的局限性，并进一步考虑ASD女性和不同社会经济地位的个体，这些人在神经成像研究中所占比例很大。尽管初步证据表明，自闭症谱系障碍和注意力缺陷/多动障碍并存的儿童中EF损伤更为严重，但与认知灵活性相关的同时发生的情况也没有得到充分的考虑。

1.6.3 关于青春期和青春期的思考

很少有神经影像学研究专门关注ASD的青少年期。此外，作为青春期开始的标志，青春期是如何影响自闭症患者大脑系统认知灵活性的发展的，我们完全不知道。青春期激素和年龄对青少年大脑的可分离影响已经有文献记载，表明青春期可能比实际年龄更能预测认知和行为成熟。激素对大脑、行为和认知的影响构成了一个活跃的研究领域，未来的认知神经科学工作必须纳入青少年ASD。

1.6.4 增强ASD患者认知灵活性的替代方法

双语优势是指能够流利使用两种语言的个体在EF任务上的表现往往优于单语个体。尽管双语可能为EF教育带来潜在的优势，临床医生通常不建议为发育障碍儿童提供双语环境，他们认为专注于一种语言将更好地支持语言发展。然而，越来越多的研究表明，在双语环境中长大并没有负面影响。一项针对6- 16岁平均智商水平的儿童的研究表明，ASD儿童的第二语言接触与功能沟通和EF方面的临床影响降低有关。双语甚至可以减轻平均智商为149的ASD儿童的设置转移困难。如果发现双语确实给自闭症患者提供了EF优势，那么鼓励父母在家里说两种语言可能是一种自然干预策略，可以增强高功能自闭症患者的认知灵活性。

1.7 结论

认知灵活性可能促进ASD在青春期的波动期的最佳功能。ASD患者灵活认知和行为发展的神经机制研究为被诊断个体的大脑激活和动力学改变提供了初步证据。未来，ASD认知灵活性研究必须充分解决测量和样本异质性问题，以最大限度地发挥生态效度和构建效度。发展增强灵活性的干预措施，以及探索训练效果的神经影像学研究，将是未来的重要方向。

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