Lancet子刊：预测婴儿自闭症：进展与挑战

自闭症谱系障碍（以下简称自闭症）是一种神经发育状况，可在儿童18-24个月大时可靠地诊断出来。通过对1岁及以下年龄的婴儿进行前瞻性纵向研究，这些婴儿后来被诊断为自闭症，可以阐明自闭症的早期发展过程，并确定在诊断前预测自闭症的方法。使用MRI、EEG和近红外光谱法的研究发现，与非自闭症婴儿相比，后来被诊断为自闭症的婴儿在大脑发育方面存在差异。对1岁以下后来被诊断为自闭症的婴儿进行的回顾性研究还发现，这些婴儿中健康问题的患病率更高，如睡眠障碍、胃肠疾病和视力问题。后来被诊断为自闭症的婴儿在注意力、发声、手势、情感、气质、社交参与、感觉处理和运动能力方面的行为特征存在差异。尽管研究发现为预测婴儿自闭症提供了有前景的筛查方法，但个体层面的预测仍是未来的目标。为将关于早期基于大脑和行为的自闭症预测研究转化为临床实践中可行且可靠的筛查工具，仍有多项科学挑战和伦理问题有待解决。本文对此进行了相关的讨论和总结。文章发表在Lancet neurology杂志。

引言

自闭症谱系障碍（以下简称自闭症）是一种神经发育状况，以社交沟通能力的定性差异以及兴趣狭窄和重复行为为特征，可在儿童18-24个月大时可靠地诊断。技术和科学的进步使我们对12个月及以下年龄的婴儿（后来被诊断为自闭症）的大脑和行为发展有了更深入的了解。研究表明，在婴儿期（大脑迅速发展的时期，干预可能更有可能影响后期结果）检测自闭症方面取得了进展。然而，在科学研究关于婴儿自闭症预测能完全应用于临床实践之前，应解决与个体层面预测相关的挑战、筛查工具实施的实质性障碍以及自闭症的异质性问题。此外，迄今为止的大多数研究对已有老年兄弟姐妹被诊断为自闭症的婴儿（以下简称婴儿兄弟姐妹）进行了前瞻性随访，研究发现他们由于遗传因素而被诊断为自闭症的可能性增加。在大多数研究中，后来被诊断为自闭症的婴儿兄弟姐妹与未被诊断为自闭症的婴儿兄弟姐妹以及没有家族自闭症史的婴儿（以下简称低风险婴儿）进行比较。尽管这种研究设计具有很强的说服力，但从这个亚组中得出的研究结果对自闭症更广泛人群的适用性仍有待确定。

本文中，我们总结了婴儿期自闭症预测方面的最新进展和持续挑战，重点关注三个领域：大脑发育、身体健康和行为发展。我们首先描述了主要在2015年之后发表的研究结果，然后讨论了未来需要解决的挑战，以促进研究成果转化为临床应用的有效工具。

基于大脑的生物标志物

一些关于潜在预测性基于大脑的生物标志物的前瞻性纵向研究表明，在自闭症早期行为前兆出现时或之前，大脑发育存在多种差异。研究者使用了几种方法来描述婴儿的大脑结构和功能，每种方法都为大脑发育提供了独特的视角。MRI发现以及动物模型中综合症自闭症的临床前研究表明神经祖细胞增殖和神经发生存在差异。在神经元和突触水平上抑制-兴奋平衡的改变也可能影响自闭症早期功能性大脑回路的发育，这在新生儿出生后第一年的生活中表现为广泛的脑电图（EEG）差异。随着行为特征的出现，婴儿与环境互动的方式差异可能进一步塑造依赖经验的神经回路的发育。

表：提供12个月或更小年龄婴儿后期自闭症个体水平预测的研究

面板：基于大脑的生物标志物在婴儿自闭症研究中的应用

MRI

结构性MRI

结构性MRI利用磁场和射频波产生二维或三维大脑结构图像，提供诸如总脑容量、皮层表面积、皮层厚度、沟回和下皮层脑组织结构体积等测量值。

扩散张量成像

扩散张量成像（DTI）是一种通过使用水分子的方向和运动来测量大脑白质束的技术。

分数各向异性

在扩散张量成像研究中，分数各向异性用于反映白质完整性，通过评估髓鞘化程度和轴突密度，其值范围从0（弱）到1（强）。

额外轴向脑脊液体积

通过MRI可以测量额外轴向脑脊液（CSF），反映大脑蛛网膜下腔中脑脊液量的过剩。

功能性MRI

功能性MRI通过使用血氧水平依赖成像来评估特定脑区的局部脑活动，测量静息状态或对时间锁定刺激呈现的特定脑区的血液氧浓度变化。

EEG 谱EEG功率分析

在静息状态或呈现各种刺激时，可以评估谱EEG功率分析。它量化每个频率带（delta，theta，alpha，beta和gamma）的功率，并可以表示为绝对功率或相对功率（即每个频率带的绝对功率占所有频率总和的百分比）。

事件相关电位

事件相关电位反映了对特定刺激的电生理反应，该刺激被重复呈现，然后求平均，以显示与刺激呈现时间锁定的组件，其潜伏期和幅度有所不同。

EEG连通性

EEG连通性可以在静息状态或呈现各种刺激时进行评估。它量化了在头皮不同部位收集到的EEG信号之间的节律性神经相互作用和同步。 EEG功能连通性的示例包括相干性（一种衡量一对信号之间的相位同步的指标）和相位斜率指数（一种衡量相位差异在不同频率下变化方向一致性的指标）。

EEG复杂度

通过多尺度熵可以测量EEG复杂性，它是一个衡量在不同时间尺度上的EEG时间序列的时间不规律性或复杂性的指标。

去趋势波动分析

去趋势波动分析是一种测量EEG随时间持续性的方法，反映在时间域中非平稳时间序列的波动。

微状态

EEG微状态是一种评估头皮电极上电信号的空间和时间分布的动态方法，定义了任何频率带中的短暂准稳定状态。

听觉脑干反应

听觉脑干反应，也称为脑干听觉诱发电位，是一种通过在头皮上放置电极来评估对重复简单听觉刺激的反应中脑干听觉通路的电活动的测量方法。

近红外光谱

局部血流动力学反应

功能性近红外光谱是一种非侵入性技术，使用近红外光源和检测器测量脑血流动力学反应（例如，氧合），反映局部神经活动的增加和减少。

MRI

前瞻性MRI研究发现，后来被诊断为自闭症的婴儿在早期大脑发育中存在多种差异。在新生儿出生后的第一和第二年，随后被诊断为自闭症的婴儿兄弟姐妹的大脑增长过快（即大脑皮层体积增加）。与未被诊断为自闭症的婴儿兄弟姐妹相比，后来被诊断为自闭症的婴儿在6-12个月年龄段皮层表面积增长加速，特别是枕、颞和额叶区域，这在12-24个月年龄段的大脑增长过快之前就已经出现。在随后被诊断为自闭症的6个月和12个月的婴儿兄弟姐妹中，与脆性X综合征患者、无自闭症的婴儿兄弟姐妹以及神经发育正常的婴儿相比，杏仁核的增长加速。一项前瞻性纵向研究对50名婴儿（24名婴儿兄弟姐妹和26名低风险婴儿）进行了研究，发现4-6个月大的婴儿兄弟姐妹（无论后来是否被诊断）的皮层下区域增大。在另一项纵向研究中，将后来被诊断为自闭症的婴儿兄弟姐妹（n=86）与有早期语言发育延迟的婴儿兄弟姐妹（n=41）以及没有被诊断为自闭症（n=255）或没有表现出语言发育延迟（n=143）的婴儿进行比较，结果显示，在12个月大时，后来被诊断为自闭症的婴儿与后来出现语言发育延迟的婴儿相比，皮层下结构较大。一项前瞻性纵向研究将婴儿兄弟姐妹（n=270）与低风险婴儿（n=108）进行比较，发现6个月大时胼胝体增大预示了后来的自闭症相关行为。在2岁时，有自闭症诊断和无自闭症诊断儿童之间的胼胝体厚度差异减小，这表明胼胝体早期发育是一个动态过程。

在一项对92名婴儿兄弟姐妹进行的研究中，通过测量分数各向异性（一种反映髓鞘化程度和轴突密度的指标）发现，后来被诊断为自闭症的婴儿与未被诊断为自闭症的婴儿在白质发育轨迹上存在差异；在患有自闭症的婴儿中，白质纤维束的发育特点是6个月时分数各向异性增加，随后分数各向异性随年龄增长至24个月的变化减缓。一项对116名婴儿兄弟姐妹的研究报告显示，6个月大并后来被诊断为自闭症的兄弟姐妹在白质网络效率方面存在差异。在后来被诊断为自闭症的婴儿中，不同大脑结构中的白质发育变化与特定的自闭症相关行为有关。

一项对221名婴儿兄弟姐妹和122名低风险婴儿进行的纵向研究发现，6个月大时额外轴向脑脊液（CSF）体积的增加预示了后来的自闭症，并在24个月大时仍然升高。脑脊液中含有影响神经元增殖的生长因子，被认为在清除代谢产物（包括淀粉样β和促炎细胞因子）方面发挥作用，这些代谢产物都会影响大脑功能。

电生理生物标志物

婴儿的听觉脑干反应、自发性脑电图（EEG）和事件相关电位（ERP）记录显示，时间、幅度和谱功率方面的差异可能成为自闭症的基于大脑的生物标志物。对139154名新生儿（其中321名后来被诊断为自闭症）的听力筛查中常规收集的听觉脑干反应数据的回顾性分析显示，后来被诊断为自闭症的新生儿的听觉脑干反应相位和波V负潜伏期延长。通过使用机器学习分析来自99名婴儿兄弟姐妹和89名低风险婴儿的自发性EEG，研究发现EEG复杂度和多种功率谱密度的纵向轨迹预测了后来的自闭症。尽管一项研究报告称，14个月大的婴儿在α频段的EEG连接性增加与后来被诊断为自闭症有关，另一项试图复制这些观察结果的研究发现，增加的α波EEG连接性仅与一定程度的限制性兴趣和重复行为有关。在8个月大的婴儿中（116名婴儿兄弟姐妹和27名低风险婴儿），与后来被诊断为自闭症有关的是对重复音调的皮层反应增加（表现为40-60 Hz诱发伽玛的抑制减少和10-20 Hz试验间相干性增加）。后来被诊断为自闭症的6个月大的婴儿兄弟姐妹在面部表情的ERP反应较弱，对面部的视觉注意力持续时间较短。6-10个月大的婴儿在后来被诊断为自闭症时，在视觉面部处理过程中的θ频带试验间相干性较低。8个月大的婴儿在后来被诊断为自闭症时，表现出减弱的N290 ERP，这一成分已被证明对面部刺激有反应。当将自闭症多基因得分作为独立变量添加到基于面部和非面部刺激的N290潜伏期预测的逻辑模型中时，对后来的自闭症的预测得到改善。

在一项小型随机临床试验中，研究人员使用EEG测量方法评估了早期干预的效果，该干预旨在促进护理者与9-11个月大的婴儿兄弟姐妹（共33名）互动过程中的社交参与。接受护理者提供的干预的婴儿兄弟姐妹在EEG（前额θ波功率）和ERP（面部P400反应）方面的发展模式与神经典型婴儿相似，与未接受干预的婴儿兄弟姐妹有所不同。

在一项研究中，研究人员对8个月大的婴儿（包括91名婴儿兄弟姐妹和40名低风险婴儿）进行了研究，发现与社交注意力相关的EEG微状态持续时间较短可预测后来的自闭症诊断。在另一项对161名婴儿兄弟姐妹和71名低风险婴儿的研究中，研究人员使用关联独立成分分析提取了认知和适应功能、与自闭症相关的行为以及眼睛注视转移的ERP反应的多种测量变化模式，以识别与后来的自闭症诊断相关的跨领域模式。

基于EEG的个体层面预测

研究表明，检查个体层面预测的研究表明，电生理生物标志物作为早期筛查方法具有很大潜力，因为它们在生命的最初3个月就具有很高的敏感性和特异性（表格）。在一项对兄弟姐妹和低风险婴儿进行的纵向研究中，从3至12个月的EEG功率（特别是在频带delta和gamma中）轨迹可靠地预测了后来被诊断为自闭症的婴儿兄弟姐妹，其敏感性为0.82，特异性为0.86。此外，在婴儿3个月大时，一种包括非线性EEG特征（例如，熵和去趋势波动分析）的算法预测了哪些婴儿兄弟姐妹将来会被诊断为自闭症，以及哪些婴儿兄弟姐妹和低风险婴儿没有被诊断为自闭症的综合组，其敏感性为0.82，特异性为0.99。在一项对30名后来被诊断为自闭症的婴儿和30名病例匹配对照组进行的0-3个月临床听觉脑干反应记录的回顾性研究中，延长的听觉脑干反应波-V潜伏期的模式可区分两组，其敏感性为0.70，特异性为0.80。

近红外光谱

图示：一个1个月大的婴儿在家庭研究中观看面部刺激，该研究中使用功能性近红外光谱法测量区域神经活动的增减

尽管空间分辨率较低，但NIRS相比fMRI具有优势，因为它可以在婴儿和幼儿参与活动时轻松使用（图）。在一项对5个月大的婴儿（16个婴儿兄弟姐妹和13个低风险婴儿）进行的NIRS研究中，将观看社交视频（如女演员的动作）引起的大脑反应与非社交图像（如汽车和直升机）引起的反应进行了比较。低风险婴儿在右侧后颞皮质的激活程度大于婴儿兄弟姐妹。在另一项针对4-6个月大婴儿（20个婴儿兄弟姐妹和16个低风险婴儿）的NIRS分析中，后来被诊断为自闭症的婴儿在下额和后颞皮质区域对社交视频的激活减少，在左侧颞区域对声音的激活减少，而对环境噪声的激活增强。在另一项对32名6个月大婴儿（其中14名是婴儿兄弟姐妹）的NIRS研究中，后来被诊断为自闭症的婴儿在双侧颞部和额皮质区域对语音声音的大脑反应减少。据我们所知，尚未发表任何基于NIRS的个体层面预测研究。

早期身体健康状况

与没有自闭症诊断的个体相比，自闭症患者并发症的发病率较高，而且许多病症在诊断前的生命第一年就已经出现。早期产后发育过程中的癫痫、睡眠紊乱、视力问题和营养不良等状况可能影响大脑和行为发展的轨迹，与遗传易感性相互作用，它们是早期干预的潜在靶点。

与自闭症相关的早期医学因素包括头围的性别特异性差异（头围较大和较小）、早产和低出生体重、因缺氧导致的围产期中风以及先天畸形或遗传综合症的存在。早产儿被诊断为自闭症的几率估计是普通人群的3.3倍。癫痫（包括婴儿痉挛）在被诊断为自闭症的个体中比在普通人群中更为常见。在一项对432名6-12个月大婴儿（71名婴儿兄弟姐妹后被诊断为自闭症，234名婴儿兄弟姐妹没有自闭症，127名低风险婴儿）的前瞻性研究中，被诊断为自闭症的婴儿在照料者报告的入睡问题方面发病率较高，这与海马体积轨迹的差异有关。

注意力

注意力差异是自闭症的特征，支撑着婴儿在排除其他因素的同时选择和处理环境中的特定特征的能力。这些差异取决于上下文和复杂性程度（例如，定向注意力与共同注意力）。早期注意力过程可能引导后续发展，有可能在特定领域产生神经专门化。已经在被诊断为自闭症的幼儿中观察到对社交刺激（如面部、声音和手势）的早期减少关注，这被假设会对社交发展产生下游影响，并受到遗传因素的强烈影响。研究强调了后来被诊断为自闭症的婴儿注意力差异的复杂性。当照顾者对婴儿说话或挠痒时，后来被诊断为自闭症的6、9和12个月大的婴儿对面部的关注较低，但在唱歌或玩具游戏期间则没有这种差异。与没有自闭症的兄弟姐妹和典型发育的婴儿不同，那些后来被诊断为自闭症的婴儿在互动过程中没有表现出对照顾者与陌生人的凝视差异。另一项前瞻性研究观察了92名婴儿兄弟姐妹和26名低风险兄弟姐妹，结果发现后来被诊断为自闭症的幼儿（14名）在可预测的互动中观察他人的时间更长。

减少对自己名字的回应是幼儿期自闭症社交注意力特征的一个方面，从9个月开始具有预测力，并在以后的婴儿期增强，尽管在24个月之前，减少对自己名字的回应可能不是自闭症的特异性预测因素。共同注意力发生在照顾者和孩子共同关注一个物体时，是语言发展的基石。在一项针对482名婴儿兄弟姐妹和178名低风险婴儿的前瞻性研究中，12个月大的婴儿晚期发展为自闭症时，发起共同注意力减少。然而，一项较小规模的57名婴儿兄弟姐妹的纵向研究发现，12个月大的婴儿后期患有自闭症时，并没有减少发起共同注意力。另一项前瞻性研究观察了50名婴儿兄弟姐妹，结果显示14个月大的婴儿兄弟姐妹后来被诊断为自闭症时，发起共同注意力行为的频率较低，与发声相比，与没有被诊断为自闭症的婴儿兄弟姐妹相比，发起共同注意力行为的协调程度降低。

12个月大的婴儿兄弟姐妹后来被诊断为自闭症时，从恐惧的面孔转移注意力的潜伏期增加。另一项对83名婴儿兄弟姐妹和53名低风险婴儿进行的纵向研究报告了12个月大的婴儿以及后来患有自闭症的婴儿从几何刺激中非对称和延长的注意力脱离，左侧脱离时间较长与更高的易激惹和难以安抚有关。

早期非语言沟通发展的差异

研究发现，后来被诊断为自闭症的婴儿和没有自闭症的婴儿在非语言沟通发展方面存在差异。在生命的第一年中，婴儿从非音节发声过渡到音节发声，大约在7个月时出现规范音节，并在接下来的几个月内增加。到9-12个月时，后来被诊断为自闭症的婴儿发声次数较少，尤其是规范的（类似语言的）发声，非规范的（非类似语言的）发声次数较多。后来被诊断为自闭症的婴儿以及那些没有自闭症但有后期语言延迟的婴儿，发现有非典型的发声模式，尤其是规范性发声次数减少。值得注意的是，照顾者更有可能对规范性发声做出回应，成人对婴儿发声的回应塑造并改善了发声发展。因此，早期发声产生的差异可能导致社会反馈减少，对后来被诊断为自闭症的婴儿的沟通和语言发展产生下游影响。一个一致的发现是，后来被诊断为自闭症的婴儿兄弟姐妹更少使用面向社交的发声（即用于沟通目的的发声）。此外，研究发现，后来被诊断为自闭症的婴儿也会表现出异常的哭泣，早在1个月大时就已经出现。

在后来被诊断为自闭症的婴儿中，还观察到手势发展的不同轨迹。从8-14个月开始，后来被诊断为自闭症的婴儿使用手势较少，尤其是指示性手势（例如指点）和手势-发声协调，这使他们与正常儿童、没有自闭症的婴儿兄弟姐妹以及有语言延迟的儿童区别开来。12个月时的手势使用可以预测自闭症诊断，与12个月时的表达性语言能力以及后期语言能力相关。

情感、气质和社交参与

尽管在后来被诊断为自闭症的6-9个月大的婴儿中发现了情感表达和气质的差异（例如，负面情感和调节控制的增加），但各项研究的结果各不相同，这可能是因为方法的不同（例如，照顾者报告与临床观察）。一项对473名婴儿兄弟姐妹和176名低概率婴儿的纵向研究发现，照顾者报告的积极情感降低和注意力转移降低预测了后来的自闭症诊断（129例），这一特征在6个月到24个月之间保持稳定。到12-18个月时，后来被诊断为自闭症的幼儿表现出较低的积极情感表达和减少的微笑。在12个月及以上的婴儿中，基于照顾者报告和临床观察发现调节能力降低和负面情感增加，但这也被发现在后来被诊断为注意力缺陷多动障碍（ADHD）的幼儿中。在18-36个月时，自闭症幼儿表现出增加的中性情感，减少的社会接近行为、积极期待和注意力控制，特别是基于照顾者报告和临床观察的注意力转移能力。

在6个月大的后来被诊断为自闭症的婴儿中观察到持续的社交参与差异，包括在互动过程中减少看照顾者的脸。到9个月时，后来被诊断为自闭症的婴儿在互动中观察到减少的眼神接触、面部表情、手势和发声。到12个月时，后来被诊断为自闭症的幼儿在照顾者触摸时注意力不转移（或转移方向），与后期语言能力相关的是双方同步性降低。

感官敏感性和习惯化

在《精神障碍诊断和统计手册》（也称为DSM-5）中，自闭症的诊断标准中，感官反应和兴趣的差异属于受限制的兴趣和重复行为范畴。这种差异可能表现为对重复刺激的低敏感性或高敏感性（对新刺激的增强反应），或对环境的感官探索减少或增加。习惯化是对重复感官刺激的反应逐渐减少，并在呈现新刺激时出现恢复。习惯化速率降低可能导致明显的高敏感性或低敏感性。通过照顾者报告、眼动跟踪和脑电图研究，探究了早期自闭症患儿的感官敏感性和习惯化情况。根据照顾者评分，从6个月到12个月的婴儿就已经出现了感官处理方面的差异，预示着后期的自闭症诊断和受限制的重复行为的出现。这种关联在第二年龄阶段变得更加强烈，并出现在社交和非社交方面。使用脑电图和眼动跟踪等方法，确定了婴儿对重复刺激的感官反应的延迟和强度。这些研究已经确定了在视觉、听觉和触觉领域中，感官反应的差异与后期的自闭症诊断或与自闭症相关的行为存在关联。因此，可以通过多种方法在至少8-10个月的年龄段检测到感官敏感性。这种敏感性在12-24个月的年龄段越来越能够预测自闭症的诊断，并逐渐表现出自闭症诊断标准中描述的行为：对感官输入的过度敏感。

运动能力、玩具游戏和受限制的重复行为

在婴儿期，获得运动技能为对象探索和互动游戏提供了支持认知和语言发展的机会。到6-9个月的年龄段，那些后来被诊断为自闭症的婴儿已经观察到了坐姿发育迟缓、被拉起坐、伸手抓取和目标导向伸手等现象。精细和粗大运动延迟在6个月及以上的婴儿中显而易见，并预测后期的语言能力。6个月时就可能出现姿势控制困难（例如延迟坐姿），并且持久存在。在后来被诊断为自闭症的婴儿中，也观察到了物体使用的差异。虽然在预测被遮盖物体的运动能力上没有发现差异，但是在10个月的婴儿中观察到了减少的探索行为。到18-24个月的年龄段，观察到了减少的探索性玩具游戏和不寻常的玩具兴趣（例如吸尘器、腋下和特定的帽子）。从9个月的年龄开始就已经注意到了重复行为，尤其是对物体进行不寻常的视觉检查（例如紧贴面部观察和检查物体）。到12个月时，后期被诊断为自闭症的婴儿表现出更频繁的刻板运动习惯、重复性物品使用和重复性头部运动。9个月的婴儿兄弟姐妹中也观察到了自我伤害的行为，尽管这些行为不是后来被诊断为自闭症的幼儿所特有的。

基于行为特征的个体预测

基于早期行为迹象的筛查方法使用基于照顾者报告和临床观察的婴儿调查（表格）。在一个存在照顾者或专业人士关注的婴儿队列中，《早期自闭症和交流障碍筛查问卷》以0.86的敏感性和0.82的特异性识别了后期自闭症。在一项针对9个月龄的婴儿兄弟姐妹的研究中，《婴儿自闭症父母筛查问卷》（一种照顾者调查）以0.42的敏感性和0.90的特异性识别了后期自闭症的婴儿。从照顾者报告的筛查工具《首年清单》中提取的行为特征以0.34的敏感性和0.91的特异性识别了12个月大且后来被诊断为自闭症的婴儿兄弟姐妹。在一项对婴儿兄弟姐妹和低风险婴儿进行的评估中，使用《婴儿自闭症观察量表》进行结构化临床观察，6个月龄的敏感性值从0.57变为12个月龄的0.52，特异性值从6个月龄的0.51变为12个月龄的0.74。

将筛查工具转化为临床实践

尽管在识别与后期自闭症诊断相关的早期脑发育、健康状况和行为特征方面取得了很大进展，但面临的挑战是将这些科学发现转化为可以用于临床实践的经过验证的筛查工具。迄今为止的大部分工作已经确定了能够区分具有或不具有后期自闭症诊断婴儿群体的潜在生物标志物和行为前兆，而较少的研究探究了这些标志物用于自闭症个体预测的能力。

值得注意的是，迄今为止的大部分研究都集中在婴儿兄弟姐妹或那些存在专业关注的婴儿身上。这些人群是更为异质的普通婴儿群体的子集，筛查工具将在这些婴儿身上使用。不同类型生物标志物（例如MRI与EEG生物标志物）之间的头对头比较很难，因为大多数生物标志物是孤立研究的，只有少数研究比较或组合了相似年龄段的不同生物标志物。比较婴儿的群体通常被选择为它们没有与自闭症相关的已知因素（低风险婴儿），这可能夸大了预测估计的准确性。许多研究样本数量较小，具有很少的多样性，这使得向更广泛的人群推广变得困难。在大多数研究中，样本大小不足以可靠估计性别、种族和族裔的影响。很少有研究考察共存的精神疾病（例如注意力缺陷多动障碍）对预测准确性的影响。此外，大多数研究都在学术研究实验室中收集数据，针对的是相对较窄的种族、民族和语言同质性高收入家庭子集，而较少的研究则在筛查预期进行（例如在初级诊所或其他社区设置中进行的研究）。最后，基于机器学习算法的筛查方法将需要基于更大、独立的群体进行复制研究。

总结和未来方向：

到目前为止的研究结果表明，多种婴儿测量指标的结合比单一指标更能强化诊断结果的预测，既在一个领域内（例如，不同的MRI测量），也来自不同的领域。在一项结合了不同领域的生物标志物的研究中，将电生理成分与多基因分数结合可以提高对自闭症的预测能力。利用计算机视觉基于数字表型的研究发现，当多个行为表型（例如社交凝视和言语凝视协调）结合使用时，自闭症的预测效果更好。未来的研究将采用机器学习和基于可解释组件的混合统计方法，以最佳的权重组合变量预测自闭症的后期诊断。重要的是，这些预测策略需要在独立的研究中进行复制验证。

一个尚未解决的问题是，儿童自闭症往往伴随着共同存在的医学状况。未来的研究需要确定这些医学状况中哪些是原因或促成因素，哪些是后果。例如，睡眠失调是一种普遍报告的共存状况，它可能是不典型的大脑功能的并行后果，也可能是原因之一，因为已知低质量的睡眠会影响认知、注意力和气质，可能会加重其他困难。相关问题是早期生物标志物在后期自闭症预测中的特异性程度。将家庭风险为自闭症和家庭风险为注意缺陷多动障碍（ADHD）的婴儿进行比较有助于解决这个问题。一项研究报告称，对婴儿自己的名字的反应直到24个月龄之前并不成为自闭症预测的特异性标志。另一项研究报告称，在一个婴儿兄弟姐妹的群体中，预测与自闭症相关的行为的标志与预测中期ADHD和焦虑相关行为的标志不同。增加的婴儿活动水平和较低的抑制控制与后来的ADHD相关行为有关，而不是与自闭症或焦虑有关。婴儿时期的增加恐惧和害羞与中期的焦虑和自闭症相关行为有关。

目前虽然已经涉及了多种产前和围产期的诱因，但只有在18至24个月龄之后，行为特征才能形成一个稳定的、可诊断的自闭症综合症。然而，这个长期的过程为在婴儿期和发展轨迹中识别干预领域提供了希望，可以减少自闭症带来的挑战。已经报道了一些关于在婴儿期的兄弟姐妹和早期筛查后交付给护理者的干预的临床试验，效果令人鼓舞。未来的工作应该包括在伦理、实践和临床方面考虑非常早期的识别和干预的风险和利益，特别是对于那些具有更高自闭症诊断可能性（如婴儿兄弟姐妹），但没有表现出自闭症相关的行为迹象的婴儿。

在将当前的生物标志物和自闭症后期预测因素的研究成果转化为可在卫生系统中使用的可扩展和可行的筛查工具之前，仍然面临着重大的挑战。尤其是大多数研究都是在婴儿兄弟姐妹这一特定亚组中进行的。一个问题仍然存在，即迄今为止所确定的许多晚期自闭症的婴儿预测因素是否只适用于具有家庭多基因风险的婴儿。这个问题已经开始在从没有已知遗传风险因素或早前的担忧的一般人群中招募的队列以及患有遗传综合症（如脆性X综合症、结节性硬化或神经纤维瘤病）的个体中进行调查。例如，在对神经纤维瘤病1型婴儿的一项研究中，较慢的对重复听觉刺激的神经探测与14个月龄时的自闭症相关行为有关联。

将研究初期标志物转化为实用的筛查方法需要解决患有自闭症个体之间的巨大异质性。未来的研究目标是开发早期筛查方法，在性别、种族、族裔和收入方面得到验证，并可用于低收入和中等收入国家。将文化上锚定的筛查工具嵌入考虑可行性、可接受性和可用性的临床护理路径，将筛查与转介、诊断和服务联系起来是必要的。最后，尽管将婴儿筛查与改善生活质量的干预和服务联系起来的广泛目标值得称赞，但未来的工作应考虑需要哪些保障措施来减轻潜在风险，例如缺乏对早期自闭症相关行为（例如自我刺激行为作为自适应自我调节的形式）的潜在适应价值的认识，以及对可能不需要这些干预策略的婴儿使用不必要的监视和干预策略。

总之，现有的证据表明，预测婴儿时期是否会患自闭症是可能的。在多个分析层面（遗传、大脑、健康和行为）同时追踪自闭症的早期发展，以及新生物标志技术的出现，将加速实现这一目标。未来成功的关键因素包括需要对更多不同种族、不同社会经济背景、不同语言的婴儿进行研究，并实施各种利益相关者的框架，如医疗保健专业人员、看护者和有自闭症经历的人。这些因素将确保筛查工具可以有效地用于实践，并与有益的婴儿和幼儿干预服务相联系，最终改善自闭症患者的生活质量。

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利用脑电图(EEG)检测自闭症儿童大脑微状态的改变
自闭症是一种多方面的障碍,不能通过单一的症状来识别,也不能用单一的生物学原因来解释.因此,它被称为自闭症谱系障碍(ASD).ASD患者会经历各种各样的问题,典型的特征有沟通障碍和社交障碍,以及受限的重 ...
自闭症，抑郁症等与维生素缺乏有关
我们之前几篇文章都讲过关于抑郁,焦虑和肠道菌群的关系. 点此复习抑郁症,恐惧,压力和肠道微生物群脱不开的关系肠道微生物(菌群)与脑神经(中枢神经)到底如何联系? 最新研究速递 | 柳叶刀:肠道微生 ...

Lancet子刊：预测婴儿自闭症：进展与挑战

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