干细胞相关研究最新进展（2021年9月）
如今，全球市场已经涌现了大量的新研究、新项目以及新疗法，其中大多数疗法处在研发管线中，少数已经获得了监管机构批准上市。统计发现，间充质干细胞的临床试验涉及上百种疾病。神经系统、心血管和骨科疾病是三类主要的研究领域，占比都在15%以上，总和超过一半。另外，糖尿病、GVHD的比例都在5%左右，是间充质干细胞临床应用的重要研究方向。
具体而言，脊髓损伤、多发性硬化、中风、肌萎缩侧索硬化症、老年痴呆症、骨关节炎、股骨头坏死、椎间盘退化、心肌梗死、肝硬化、克罗恩病、间质性肺病、系统性红斑狼疮、勃起功能障碍以及卵巢早衰是研究得较为多的疾病。未来这些患者有望更早地受益于间充质干细胞治疗。
目前，国际上已经有间充质干细胞治疗产品获批上市。根据统计，全球已有超过13项干细胞治疗药物上市，其中绝大多数都属于间充质干细胞产品。随着临床试验的开展，未来会有更多的间充质干细胞治疗产品获批上市，受益的患者也将更多。
本文将对近期干细胞相关治疗、研究等研究进展、突破性技术做综述。
【1】研究人员发现间充质干细胞改善特发性肺炎综合征的新机制
2021-09-14报道，北大医院血液内科任汉云教授、李渊副教授团队研究发现骨髓来源间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）可通过调节趋化因子CCR2-CCL2轴抑制T细胞活化，诱导具有免疫调节作用的CCR2+CD4+T细胞生成，进而达到预防小鼠异基因造血干细胞移植后特发性肺炎综合征（IPS）的效果。此项研究发现了骨髓间充质干细胞改善特发性肺炎综合征的新机制，为利用MSCs进行ips预防和治疗提供了新的思路。
研究成果“Mesenchymal stem cells alleviate idiopathicpneumonia syndrome by modulating T cellfunction through CCR2-CCL2 axis”以论文形式发表于Stem Cell Research & Therapy杂志（Q1区，IF6.83），任汉云教授和李渊副教授为通讯作者，学术型硕士研究生曹敏为第一作者，刘绘绘助理研究员为共同第一作者。本研究得到国家自然科学基金面上项目及北京市自然科学基金面上项目等多项基金的资助。
本项研究首次提供了CCR2-CCL2轴作为MSCs调节T细胞功能的新机制的证据，为利用MSCs、趋化因子CCL2或CCR2+CD4+ T细胞治疗免疫相关疾病提供了理论基础。
原文：Mesenchymal stem cells alleviate idiopathicpneumonia syndrome by modulating T cellfunction through CCR2-CCL2 axis
【2】ADGRG1对氧化应激下的功能性人造血干细胞有富集作用
2021-09-13报道，人类造血干细胞(HSCs)和祖细胞(HPCs)在体外扩增等应激条件下的异质性尚不清楚。本研究发现，体外培养的脐血(CB)CD34+造血干细胞和造血干细胞中SCID再生细胞(src)的频率显著降低。转录组分析和代谢谱显示，人造血干细胞和HPCs线粒体氧化应激随着茎干性的丧失明显增加。极限稀释分析(LDA)显示，在体外培养过程中，功能性人造血干细胞在线粒体活性氧(mitoROS)水平低的细胞群中富集。
通过对mitoROS低细胞群的单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析，作者发现，在体外扩增应激下，CD34+CD133+ CB细胞的粘附G蛋白偶联受体G1阳性(ADGRG1+)细胞中，功能性造血干细胞大量富集。GSEA分析显示，CD34+CD133+ ADGRG1+ CB的HSC中富集了MSI2、MLLT3等HSC特征基因。该研究表明，在体外培养过程中，ADGRG1对氧化应激下的功能性人造血干细胞有丰富作用，这可以作为造血干细胞扩增激动剂药物筛选的可靠靶点。
结合scRNA-seq和体内移植实验，作者鉴定出CB CD34+CD133+ADGRG1+细胞在体外培养诱导的线粒体氧化应激条件下是具有长期功能的再生细胞群体，并证明许多潜在的干细胞调控因子在该群体中富集。通过靶向CD34+CD133+ADGRG1+细胞的小分子化合物筛选，寻找功能性HSC激动剂。综上所述，该研究可能会提高对人类HSC维持调控的认识，并为HSC扩张激动剂的药物筛选提供一种替代手段。
原文：ADGRG1 enriches for functional human hematopoietic stem cells following ex vivo expansion-induced mitochondrial oxidative stress Yandan Chen et al. J Clin Invest . 2021 Aug 31;148329. doi: 10.1172/JCI148329.
【3】Cell Stem Cell：科学家成功制造出了雄性精原干细胞
2021-09-12报道，近日，一篇发表在国际杂志Cell Stem Cell上题为“In vitro reconstitution of the whole male germ-cell development from mouse pluripotent stem cells”的研究报告中，来自日本京都大学等机构的科学家们通过研究发现，小鼠机体的多能干细胞或能分化为功能性的精子，这些精子能被成功用于产生健康、可生育的后代，此外本文研究还提供了迄今为止能在试管中生成男性生殖细胞的最全面的模型。
本文研究结果提供了迄今为止从多能干细胞开始的最全面的男性生殖细胞发育的重建过程；本文研究也是首次科学家们在试管中利用小鼠机体的多能干细胞来重建功能性的精子，这就为男性精子细胞的分化提供了新的可能性。综上，本文研究结果表明，通过再现雄性生殖细胞发育的三个阶段，研究人员或许就为多能干细胞的体外雄性配子发生创造一种新的范式。
原始出处：
Yukiko Ishikura，Hiroshi Ohta，Takuya Sato, et al. In vitro reconstitution of the whole male germ-cell development from mouse pluripotent stem cells, Cell Stem Cell (2021). DOI:10.1016/j.stem.2021.08.005
【4】Science子刊：淋巴结中的干细胞样T细胞有望改善免疫疗法的抗肿瘤作用
2021-09-10报道，在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学等研究机构的研究人员发现某些淋巴结内的干细胞样T细胞（stem-like T cell）可能是天然的癌症战士。靶向这些T细胞的免疫治疗药物可能能够增加对治疗有反应的癌症患者的数量。相关研究结果于2021年9月2日在线发表在Science Immunology期刊上，论文标题为“A reservoir of stem-like CD8+ T cells in the tumor-draining lymph node preserves the ongoing anti-tumor immune response”。
论文第一作者、耶鲁大学癌症中心博士后研究员Kelli A. Connolly说，“肿瘤中的T细胞会经历功能衰竭，但是我们的研究结果显示，附近淋巴结内的干细胞样T细胞在疾病过程中并没有经历功能衰竭。这可能是一个重要的治疗进展，因为对免疫疗法作出反应的潜力被保留下来。”
Joshi补充说，“我们专注于开发疗法，以激活附近淋巴结中的干细胞样T细胞并将它们带入抗癌斗争中。我们计划继续开展这方面的研究工作，专注于如何提高这些治疗反应，以帮助患者。”
原文： Kelli A. Connolly et al. A reservoir of stem-like CD8 + T cells in the tumor-draining lymph node preserves the ongoing anti-tumor immune response. Science Immunology, 2021, doi:10.1126/sciimmunol.abg7836.
【5】eLife：科学家首次利用培养皿中的胚胎干细胞培育出了鱼眼结构！
2021-09-08报道，近日，一篇发表在国际杂志eLife上题为“Fish primary embryonic pluripotent cells assemble into retinal tissue mirroring in vivo early eye development”的研究报告中，来自海德堡大学等机构的科学家们通过研究发现，复杂的视网膜组织或能在培养皿中由硬骨鱼的胚胎干细胞培养出来；截止到目前为止，包括人类在内的哺乳动物机体的干细胞一直被用于进行类器官的研究。
这篇研究报告中，研究人员首次证明，青鳉（medaka）和斑马鱼的干细胞也能够在受控的实验条件下形成高度组织化的神经结构，研究人员希望能够深入理解机体视网膜发育的基本机制。类器官是由干细胞生长出来的组织碎片，其类似于真实的器官，通常能用于基础研究帮助获得细胞组织和器官发育的新信息，从而调查疾病的起源并帮助开发和检测新型疗法。
研究人员还注意到，来自进化不同的青鳉和斑马鱼的类器官组织非常相似，这就让他们相信，早期眼睛发育的分子和遗传学机制在不同物种的进化过程中一直保留着，并且能与胚胎在发育过程中所暴露的环境影响无关；培养中的胚胎干细胞是否能形成除了视网膜以外的其它类器官，目前仍然是一个尚未解决的问题。综上，本文研究中，研究人员结合了先进的基因编辑技术来研究鱼类衍生的类器官的高效快速发展过程，从而就能帮助解决机体发育和疾病相关的问题等，并能帮助研究人员系统性地探索以物理环境对形态发生和分化所产生的影响。
原始出处： Lucie Zilova, Venera Weinhardt, Tinatini Tavhelidse, et al. Fish primary embryonic pluripotent cells assemble into retinal tissue mirroring in vivo early eye development, eLife (2021). DOI:10.7554/eLife.66998
【6】Genome Biology:染色质lncRNA Platr10控制干细胞多能性
2021-09-07报道，核心干细胞因子基因的特定三维染色体内结构需要将体细胞重编程为多能性。由于对协调这种结构重塑的表观遗传阅读器知之甚少，作者使用了一种新的染色质RNA原位逆转录测序(CRIST-SEQ)方法来分析Oct4启动子中的长非编码RNA(LncRNAs)。在本研究中发现Platr10作为一种新的染色质RNA分子，通过调节染色质结构和调节核心干细胞因子网络中的DNA甲基化来控制反式作用的多能性。
最近的研究表明，长非编码rna（lncRNAs）是三维核结构的重要结构组成部分。在nu- cleus中，lncrna可以通过多种表观遗传机制在顺式或反式的不同功能步骤调控基因转录，包括与调控元件(启动子和增强子)的结合、染色体间和染色体内的相互作用、组蛋白修饰、DNA甲基化、染色质重塑、以及转录后蛋白质泛素化和降解。最近作者使用染色质RNA原位逆转录测序（CRIST-seq）方法在关键干性基因的调控元件内定位lncRNA网络。
在这篇报告中，作者着重于Platr10在重编程中的作用的机制。作者证明Platr10主要位于细胞核中，通过与多种干细胞核心因子（包括Oct4，Sox2，Klf4和cMyc）结合来调节多能性，这四个因子已用于诱导多能重编程。突变分析表明，Platr10包含Oct4结合元件和TET1结合元件，这两者都是调节干细胞多能性和重编程所必需的。
参考文献： Zhonghua Du et al. Chromatin lncRNA Platr10 controls stem cell pluripotency by coordinating an intrachromosomal regulatory network. Genome Biol. 2021 Aug 19;22(1):233. doi: 10.1186/s13059-021-02444-6.
【7】Cell子刊：直击根源！靶向LGALS1基因抑制脑肿瘤干细胞，有望治疗胶质母细胞瘤
2021-09-01报道，在一项新的研究中，来自加拿大麦吉尔大学的研究人员鉴定出编码碳水化合物结合蛋白galectin1的LGALS1基因是脑肿瘤干细胞和胶质母细胞瘤抵抗治疗的一个关键调节因子。LGALS1的基因缺失改变了脑肿瘤干细胞的基因表达谱，导致一组与胶质母细胞瘤的间质亚型（mesenchymal subtype）相关的基因下调。他们发现在与放疗相结合的情形下，靶向并抑制一种名为galectin1的特定蛋白，可以为胶质母细胞瘤提供更有效的治疗。相关研究结果发表在2021年8月31日的Cell Reports期刊上，论文标题为“Transcriptional control of brain tumor stem cells by a carbohydrate binding protein”。
这些发现揭示了调节脑肿瘤干细胞的机制。它们提供了证据表明靶向galectin1蛋白和放疗的组合使用可能为未来治疗胶质母细胞瘤的临床试验铺平道路。下一步是在基于CRISPR技术的基因治疗取得进展的情形下，比较抑制在大脑中galectin1和HOXA5复合物的不同方法的有效性。
原文： Ahmad Sharanek et al. Transcriptional control of brain tumor stem cells by a carbohydrate binding protein. Cell Reports, 2021, doi:10.1016/j.celrep.2021.109647.
【8】肺纤维化治疗过程中干细胞活体示踪研究获进展
2021-09-01 报道，针对以上肺纤维化治疗临床难题，中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所张智军团队开展了肺纤维化疾病治疗过程中的移植干细胞示踪及作用机理研究。
结果发现，SiO2壳层的包覆提高了示踪剂在标记干细胞胞内的稳定性，同时减缓了因干细胞分裂而导致的示踪剂不断稀释的效应，进一步改善了干细胞CT和MRI成像性能（ACS appl. Bio. Mater.， 2020， 3， 2489-2498）。在此基础上，该团队与东南大学医学院教授巢杰团队合作，将CT成像技术与高灵敏度的近红外荧光（NIRF）成像技术结合，实现了移植干细胞长达21天的CT/NIRF双模态影像示踪。研究进一步揭示了在治疗肺纤维化过程中骨髓间充质干细胞通过抑制巨噬细胞活性而对受损肺组织产生抗炎和抗纤维化的作用（J. Mater. Chem. B， 2020， 8， 1713-1727）。
【9】Stem Cell Res & Ther：诱导多能干细胞在治疗人类罕见肌肉萎缩症上或能展现出一定的治疗效益
2021年8月28日报道，近日，一篇发表在国际杂志Stem Cell Research & Therapy上题为“Collagen-VI supplementation by cell transplantation improves muscle regeneration in Ullrich congenital muscular dystrophy model mice”的研究报告中，来自日本京都大学等机构的科学家们通过研究揭示了利用基于诱导多能干细胞（ipsCs）的疗法治疗USMD小鼠的益处；研究者发现，移植后代细胞能够分泌胶原蛋白VI，从而就能刺激机体缺失的肌肉组织再生。
研究者发现，只有接受具有完整COL6A1-3基因的间充质干细胞的小鼠的肌肉中会产生高水平的胶原蛋白VI，而且UCMD患者的疾病症状较轻，而且其机体肌肉再生能力较强；相反，当移植了携带缺陷COL6A1基因的间充质干细胞时，上述的观察结果均未出现。研究者Takenaka-Ninagawa说道，我们发现胶原蛋白VI的补充和肌肉再生之间存在明显的关联；肌肉的再生归因于肌肉干细胞的激活，此前科学家们发现胶原蛋白VI或能存能促进这一过程的进行。
其它研究结果也提出证据表明，通过细胞移植形式的胶原蛋白VI的补充或许对于UCMD有着一定的治疗效益，但研究人员进行了一个为期24周的观察，并证实了这种效应是持续的；综上，本文研究结果表明，COL6的补充或能改善UCMD模型小鼠的肌肉再生和成熟过程。
原文： Takenaka-Ninagawa, N., Kim, J., Zhao, M. et al. Collagen-VI supplementation by cell transplantation improves muscle regeneration in Ullrich congenital muscular dystrophy model mice. Stem Cell Res Ther 12, 446 (2021). doi：10.1186/s13287-021-02514-3
【10】科学家发现Hsf1蛋白促进造血干细胞在体外应急和衰老中的适应与稳定
2021-08-25报道，近期，美国加州大学穆尔斯癌症中心研究团队发现，热休克因子1（Hsf1）蛋白在体内衰老的造血干细胞中被激活，促进蛋白质的稳定和适应性。该研究在《Cell Stem Cell》发表，题为Hsf1 promotes hematopoietic stem cell fitness and proteostasis in response to ex vivo culture stress and aging。 维持蛋白质的稳定是细胞抵抗环境压力和促进健康衰老的关键。研究人员发现离体培养的小鼠和人类造血干细胞可快速增加蛋白质合成，这会影响造血干细胞蛋白质的稳定，也与Hsf1蛋白在核区积累情况有关，Hsf1的缺失会损害造血干细胞在体外的存活。用能够增强Hsf1活性的小分子补充培养物可以部分抑制蛋白质的合成，维持蛋白质的稳定，使得造血干细胞能够保持重组活性。Hsf1缺失还会加快中年人造血干细胞的蛋白质合成，损害其重组活性。 总之，Hsf1蛋白能够促进造血干细胞的蛋白质稳定和再生活性，以应对衰老过程。
原文：Hsf1 promotes hematopoietic stem cell fitness and proteostasis in response to ex vivo culture stress and aging
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