生物大数据加速新型天然产物的发现

作者观点

1. 生物学研究，获得对象的基因组（Genome）数据是必要条件

2. Genome本身只是数据，Genome-Driven Nothing

3. 配合多种实验技术和分析策略，Genomics-Driven Anything

4. 新物质、新基因的鉴定可以参考如下若干策略

5. BGCs的发掘是合成生物学的前提条件

名词解释

Natural Products：天然产物，指以微生物或者植物细胞中的小分子化合物作为前体，衍生获得的药物化合物分子。如抗生素、药物前体、植物次生代谢产物等等，都属于天然产物。

BGCs：生物合成基因簇（Biosynthetic Gene Clusters），天然产物具有非常丰富的化学结构多样性，但是编码的基因却组成较为保守的基因簇，在基因组中具有连续性和保守性。

OGs：直系同源基因对（Orthologous Groups），不同物种基因组中，编码相同或相似功能产物的基因组合。

背景介绍

天然产物是发掘新型抗生素的宝库

抗生素耐药性指细菌、病毒、真菌等微生物发生基因组变异，使原有针对性的治疗药物变得无效。由于多粘菌素的抗菌能力最强，所以其被视为抗生素中“最后一道防线”。但是在2015年科学家发现了多粘菌素抗药性菌株，让人类的最后一道防线岌岌可危。中国的抗生素使用量占全世界的一半，目前滥用抗生素的问题已经引发了国民的高度关注。因此科学家急需从天然产物中分离新型药物和抗生素前体。

天然产物是合成生物学应用的资源库

合成生物学是一门综合学科，即以传统生物学获得的知识与材料为基础，在工程学与计算机的指导下对生物进行深度改造的学科。其在能源、化工、医药健康和环境保护等领域拥有非常广阔的应用潜力。例如“生物塑料”合成，目前发现60个属以上的细菌能够合成并贮藏聚β-羟基丁酸（PHB，“生物塑料”）的颗粒（如假单胞菌属、根瘤菌属、固氮菌属、芽孢菌属等）。PHB无毒、可塑、易降解，可用于制作医用塑料器皿和外科手术线等。而要使用合成生物学手段得到更高产、更多样性的生物塑料生产菌株，明确PHB合成的BGCs是关键步骤。

天然产物寻找的策略

单菌基因组挖掘

（1）初期筛选目标菌株

（2）NGS+PacBio/Nanopore获得单菌完成图

Ps：由于编码天然产物的基因经常存在于放线菌基因组中，而放线菌GC极端异常，建议使用PacBio/Nanopore技术进行基因组的测定。

（3）软件鉴定BGCs

（4）克隆BGCs，构建遗传转化体系

（5）产物纯化与质谱鉴定

Ps：该方法比较经典，工作量较大，尤其集中在菌株的筛选，但效率与成功概率最高。

泛基因组挖掘

（1）获得已知BGCs基因信息

（2）寻找海量单菌基因组数据（已公布）

（3）同源基因分析，鉴定BGCs对应的OGs

（4）克隆BGCs-OGs，构建遗传转化体系

（5）产物纯化与质谱鉴定

Ps：建议同时分析抗性基因的分布，因为功能性BGCs经常与抗性基因存在基因组空间上的连续性。另外，该方法成功概率其实并不是很大——公开基因组信息的菌株一般已经被研究或正在被研究，存在风险。

宏基因组挖掘

（1）获得环境样品的DNA

（2）构建BAC、fosmid等类型的长片段克隆文库

（3）通过施加筛选条件，挑选能产生天然产物的克隆

（4）质谱检测候选的天然产物

Ps：既然BGCs可能存在于环境中，那么是否能直接对环境样品进行宏基因组测序，从而鉴定相应的BGCs？

答：不行，但也行

不行：上面已经提到，BGCs通常存在于放线菌中，异常GC含量与复杂的基因簇结构会使组装变得非常困难。如果使用常规的宏基因组测序方法，无法组装出足够长的contig序列，更别提进行BGCs鉴定。

行：三代测序平台使Long Reads数据的成本极具下降，同时三代测序样品制备不进行PCR过程，对GC异常区域没有测序偏好，所以如果能用三代宏基因组数据进行组装，获得BGCs的可能性将显著增加。

观点1：虽然该方法存在理论上的可能性，但是成本高昂

观点2：从各种环境中获得BGCs变得非常迫切，如果能改进该方案，会有非常大的应用与科研价值。

BGCs鉴定软件

软件种类非常多，见下表：

推荐使用：antiSMASH

参考文献

doi: 10.1093/bib/bbx146

https://doi.org/10.1016/j.tibtech.2017.10.009

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