近年来,大量报道表明中性粒细胞对肿 瘤具有细胞毒性或抑制作用[24]。Takasugi 等[25]首次发现外 周血中性粒细胞对多种肿瘤细胞系具有直接的细胞毒性。 由过氧化氢( H2O2 ) 介导的中性粒细胞与肿瘤细胞相互作 用,通过细胞毒性抑制肿瘤细胞转移扩散。此外,中性粒细 胞与肿瘤细胞之间 Fas 配体/ Fas 信号转导相互作用可导致 肿瘤细胞周期停滞[26]。产生白细胞介素-17( IL-17) 的 γδT 细胞( γδ17T 细 胞) 可促进肿瘤生长和转移。Mensurado 等[27]发现,TAN 衍生的 ROS 通过诱导氧化应激可抑制小鼠 γδ17T 细胞的增殖,抑制 TME 中 IL-17 的分泌,发挥抗肿瘤 作用。
中性粒细胞在肿瘤免疫治疗中的潜在作用
随着免疫检查点阻断和嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法 ( chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T) 的成 功应用,免疫治疗已成为肿瘤治疗中颇具应用前景的方法之
一[28]。目前,免疫疗法主要靶向肿瘤浸润的 T 淋巴细胞和 自然杀伤细胞发挥抗肿瘤作用,但对于部分癌症患者的痊愈 还存在一定的局限性[29]。通过靶向 TME 中其他免疫细胞可 实现协同治疗效果。中性粒细胞是存在于 TME 中的重要免 疫细胞,参与肿瘤进展及炎症反应,与肿瘤对化疗和检查点 阻断的抵抗有关[30]。目前关于中性粒细胞在肿瘤免疫治疗 中的研究如下。
CD47-SIRPα 检查点与中性粒细胞
CD47 是在肿瘤细 胞上广泛表达的髓样细胞抑制性配体,通过与中性粒细胞表 面表达的相应受体信号调节蛋白 α( signal regulatory protein α,SIRPα) 结合,向下游发出免疫抑制信号。有数据表明,谷 氨酰 胺 - 肽环转移酶样蛋白 ( glutaminyl-peptidecyclotrans- ferase-like protein,QPCTL) 为 CD47-SIRPα 检查点的主要组 成部分,抑制其表达可限制 CD47-SIRPα 调控轴之间的信号 转导,通过抗体依赖性细胞吞噬作用和细胞毒性作用增强中 性粒细胞对肿瘤细胞的杀伤能力[31]。Liu 等[32]开发了一种 抗人 CD47 单克隆抗体———Hu5F9-G4,在体外诱导可增强中 性粒细胞介导的吞噬作用,且与利妥昔单抗联合治疗可完全 消除异种移植小鼠非霍奇金淋巴瘤( non-hodgkin's lympho- ma,NHL ) 。Ring 等[33] 开 发 了 一 种 抗 SIRPα 抗 体——— KWAR23,与其他免疫检查点抑制剂联合使用可显著增强中 性粒细胞的抗肿瘤活性。目前 CD47-SIRPα 检查点有望成为 新的免疫 治 疗 靶 标,并且正在进行许多临床试验来评估 CD47-SIRPα 阻断疗法[34]。
HGF-c-MET 调控轴与中性粒细胞
c-MET 是由 MET 原癌基因编码的一种受体酪氨酸激酶,c-MET 信号通路在组 织再生和肿瘤发生中调节细胞存活、增殖和迁移。Glodde 等[35]发现 c-MET 通过与其配体肝细胞生长因子( hepatocyte growth factor,HGF) 相互作用,促进骨髓中性粒细胞向淋巴 结和肿瘤组织募集,抑制 T 细胞增殖和效应功能,使用c-MET 抑制剂———Capmatinib 阻断中性粒细胞募集,可促进 T 细胞 浸润肿瘤组织,改善 T 细胞靶向治疗( 如过继性 T 细胞转移 和检查点阻断治疗) 的疗效。见图 1。 4.3 粒细胞集落刺激因子( granulocyte colony stimulating fac- tor,G-CSF) 与中性粒细胞 G-CSF 是中性粒细胞产生和分 化的主要调节因子,可将血液中的中性粒细胞、单核细胞和 淋巴细胞募集到炎症部位,并在多种肿瘤中高表达。Bru 等[36]研究表明,重组人粒细胞集落刺激因子( rhG-CSF) 通过 诱导中性粒细胞增殖,抑制胰腺癌肿瘤生长。Li 等[37] 研究 表明,G-CSF 在 AOM/DSS 处理的小鼠结肠炎相关癌肿瘤模 型中过表达,可将 MDSC 募集到发炎的结肠组织中,并保持 未成熟状态,促进 MDSC 增殖和抗凋亡能力。使用抗 G-CSF 单克隆抗体处理后 MDSC 积聚减少,肿瘤减小。Lu 等[38]将 免疫检查点封锁与靶向 MDSC 的疗法联合使用时,原发性和 转移性去势抵抗性前列腺癌表现出强大的协同反应。因此, G-CSF 可作为结肠炎相关肿瘤免疫治疗的潜在治疗靶点。
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