【UCSC Genome Browser】- ClinGen剂量敏感性分析

ClinGen是美国国立卫生研究院（NIH）资助的资源，致力于构建用于精准医疗研究的基因、变异和疾病的临床相关性的资源。在遗传变异解读过程中，离不开ClinGen网站（https://clinicalgenome.org/）的使用，比如遇到基因LoF(Loss of Function)或deletion可以从单倍剂量不足下手。

ClinGen 是遗传解读中重要的使用工具，已有很多公众号对该数据库做了详细的介绍，可参考

本文重点解读ClinGen 在 UCSC 基因组浏览器中的用法。ClinGen 在Phenotype and Literature模块，我们将其显示模式设置为full.

以结节硬化症致病基因TSC1基因为例

https://genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgTracks?db=hg19&lastVirtModeType=default&lastVirtModeExtraState=&virtModeType=default&virtMode=0&nonVirtPosition=&position=chr9%3A135766735%2D135820020&hgsid=995020475_dMbfQXPIrra0YLfKHJolgPdqAkh8

ClinGen 相关的 track 有 3 个，分别是

ClinGen Dosage Sensitivity Map - Haploinsufficiency （单倍剂量不足）

单倍剂量不足(haploinsufficiency)指一个等位基因突变后，另一个等位基因能正常表达，但这只有正常水平50%的蛋白质不足以维持细胞正常的生理功能。

ClinGen Dosage Sensitivity Map - Triplosensitivity (三倍剂量敏感)

三倍剂量敏感（Triplosensitivity）指的是基因的拷贝数异常增加，过表达的蛋白或基因产物导致生理功能异常

ClinGen Gene-Disease Validity Classification（基因疾病关系的有效分类）

Disease Validity Classification为基因-疾病关系的证据强度提供半定性评估

基因剂量敏感效应

对于单个基因或区域的计量敏感性评级考虑以下几个方面：

已报道致病变异的数目
遗传模式
表型一致性
大规模 case-control 样本研究结论
突变机制
公共基因组变异数据库数据
专家共识

计量敏感评级是动态的，ClinGen 定期对基因/区域进行重新评价，以纳入新出现的证据。一个基因的单倍剂量不足或三倍性敏感性与特定表型相关的证据将有助于该基因/基因组区域在内的CNVs的解释评估。

Dosage Scores 用于对剂量敏感性的证据进行分类

Dosage Scores	Description	描述
0	no evidence available	剂量不敏感
1	little evidence for dosage pathogenicity	几乎没有证据证明计量敏感
2	some evidence for dosage pathogenicity	部分证据证明计量敏感
3	sufficient evidence for dosage pathogenicity	充足证据证明计量敏感
30	gene associated with autosomal recessive phenotype	常染色体隐性遗传病相关基因
40	dosage sensitivity unlikely	剂量不敏感

在 UCSC 基因组浏览器中，track采用红色表示单倍剂量不足Score 3，蓝色表示三倍计量敏感 Score 3，灰色表示其他类型。

在TSC1基因中，Haploinsufficiency（单倍剂量不足）标记为红色（Score=3），表示该基因其中一个等位基因失去功能，会对基因功能造成影响，与该基因属于常染色体显性遗传病的致病基因一致； Triplosensitivity (三倍剂量敏感)标记为灰色（Score=0）表示剂量不敏感。

基因-疾病有效性分类

ClinGen 对基因-疾病的关系做了细致的分类， UCSC 采用颜色对不同类别进行了标记。

Classifications	分类	描述
Definitive	权威支持	基因在这种疾病中的作用已经多次得到证实，并且随着时间的推移得到了进一步验证
Strong	强支持	基因在疾病中的作用至少在两项独立的研究中得到了独立的证明，包括在无关先证者中的强有力的变异水平证据和实验数据中令人信服的基因水平证据
Moderate	中等支持	有中度的证据支持基因在这种疾病中的致病作用，一般包括携带变异的先证者和支持这种基因-疾病诊断的中度的实验数据
Limited	有限支持	支持基因在疾病中的致病作用的证据有限，例如很少有变异的先证者和支持基因-疾病诊断的实验数据有限
Animal Model Only	仅动物模型支持	目前还没有公开发表的带有变异的人类先证者，但是有动物模型数据支持基因-疾病关系
No Known Disease Relationship	无已知疾病关系	基因-疾病的证据还没有被报道
Disputed	有争议	自从首次报告确认该基因与疾病之间存在关联以来，就出现了对该基因在该疾病中的作用存在争议的相互矛盾的证据
Refuted	反驳	已经有证据反驳该基因在特定疾病中的作用，并且明显超过任何支持该作用的证据

在TSC1基因中，Disease Validity Classification 被标记为紫色，表示有权威证据证明该基因与疾病（tuberous sclerosis，结节性硬化）有关，具体细节可以鼠标中间点击该 track。

希望大家可以用好ClinGen 这一工具，帮助我们更好的破解基因密码。

如果需要最新版 ClinGen 全部基因/基因组区域的单倍剂量数据可以关注本公众号，在聊天页面输入ClinGen 获取。

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