CADD课程学习（13）-- 研究蛋白小分子动态相互作用-I(GROMACS)

分子动力学基本原理

分子动力学（Molecular Dynamics-MD）一门结合物理，数学和化学的综合技术。
分子动力学是一套分子模拟方法，该方法主要是依靠牛顿力学来模拟分子体系的运动，以在由分子体系的不同状态构成的系统中抽取样本，从而计算体系的构型积分，并以构型积分的结果为基础进一步计算体系的热力学量和其他宏观性质。

起始构型
分子模拟的基础：选择一个能量较低的起始构型，一般分子的起始构型主要来自实验数据或量子化学计算；

在确定起始构型之后，要赋予构成分子的各个原子速度，这一速度是根据波尔兹曼分布随机生成的，由于速度分布符合波尔兹曼统计，因此在这个阶段，体系的温度是恒定的。另外，在随机生成各个原子的运动速度之后须进行调整，使得体系总体在各个方向上的动量之和为零，即保证体系没有平动位移。

平衡相
由上一步确定的分子组建平衡相，在构建平衡相的时候会对构型、温度等参数加以监控。

成品相
进入生产相之后，体系中的分子和分子中的原子开始根据初始速度运动，可以想象其间会发生吸引、排斥乃至碰撞，这时就根据牛顿力学和预先给定的粒子间相互作用势来对各个粒子的运动轨迹进行计算。在这个过程中，体系总能量不变，但分子内部势能和动能不制相互转化，从而体系的温度也不断变化，在整个过程中，体系会遍历势能面上的各个点计算的样本正是在这个过程中抽取的。

结果分析
用抽样所得体系的各个状态，计算当时体系的势能，进而计算构型积分。

牛顿力学

将微观粒子视为经典粒子，服从Newton第二定律：

若各粒子的瞬时受力已知，可用数值积分求出运动的经典轨迹

作用势与动力学计算

作用势的选择与动力学计算的关系极为密切，不同的作用势，体系的势能面会有不同的形状，相应分子运动和分子内部运动的轨迹也会不同，进而影响到抽样的结果和抽样结果的势能计算。
在计算宏观体积和微观成分关系的时候主要采用刚球模型的二体势；计算系统能量，嫡等关系时早期多采用Lennard-Jones、morse势等双体势模型；对于金属计算，主要采用morse势。一般应用中，通过第一性原理计算结果拟合势函数的L-J，morse等势模型的应用仍然非常广泛。
作用势常见函数表达形式为：

分子动力学对势能函数的依赖性：所有从分子动力学计算出来得到的宏观性质最终都取决于势能模型

时间步长与约束动力学

分子动力学计算的基本思想是赋予分子体系初始运动状态之后利用分子的自然运动在相空间中抽取样本进行统计计算，时间步长就是抽样的间隔，时间步长的选取对动力学模拟非常重要。

太长的时间步长会造成分子间的激烈碰撞，体系数据溢出；
太短的时间步长会降低模拟过程搜索相空间的能力；
一般选取的时间步长为体系各个自由度中最短运动周期的十分之一；
温度越高，步长应该有所减小

不同性质的作用力采取不同的步长，复杂分子体系可采用复合步长（r-RESPA），可以大大提高运行速度

周期性边界条件

了重现实际体系的统计行为，模拟体系需要足够多的数量的粒子，但是计算机只能处理有限个粒子。

取较小的模拟体系作中心原胞，令其在空间进行重复排列

计算机实际处理的是原胞内数量较少的粒子

用有限的微观分子体系是模拟实际宏观体系的必要手段

分子动力学分分析重点事项

软件选择

软件通常与其主流使用的力场有关，因此，软件本身就具有一定的偏向性：
**蛋白体系：**Gromacs，Amber，Namd；
**DNA、RNA体系：**首选肯定是Amber；
**界面体系：**DIPOLY比较强大；
**材料体系：**Lammps是不错的选择；选择能够实现自己感兴趣的idea的软件

力场的选择

力场是来描述体系中最小单元间的相互作用的，是用量化等方法计算拟合后生成的经验式。常见的有三类力场：**全原子力场，联合力场，粗粒化力场；**当然还有所谓第一代，第二代，第三代力场的说法；
选择适合于所关注体系和所感兴趣的性质及现象的力场

平衡的判断

经过一段时间的平衡模拟，确定系统池豫已经完全消除之后，可以开始取数据了。如何判断体系达到平衡，这个问题是比较技术性的问题，简单地讲，可以通过以下几种方式：

看能量（势能，动能和总能）是否收敛；
看系统的压强，密度等等是否收敛；
看系统的RMSD是否达到你能接受的范围；

GROMACS软件

GROMACS（GROningen MAchine for Chemical Simulations）是一款通用软件包，用于对具有数百万颗粒子的系统进行基于牛顿运动方程的分子动力学模拟。

GROMACS主要用于生物化学分子，如蛋白质、脂质、具有多种复杂键合相互作用的核酸等。由于GROMACS在计算典型的主流模拟应用如非键合相互作用非常高效，许多研究人员将其用于非生物系统如聚合物的研究。
GROMACS支持从现代分子动力学实现中预期的所有常见算法，可以采用GPU卡来加速核心计算过程。其代码由世界各地的开发人员维护。详情可参见官网www.gromacs.org。

GROMACS做分子动力学模拟的一般过程

获得结构文件（来自实验数据或某些工）
选择力场，获得力场参数
构建盒子，填充溶剂分子，添加离子
能量最小化
温度平衡，压力平衡
MD模拟
结果分析

GROMACS做分子动力学模拟过程中涉及到的输入和输出文件

GROMACS做动力学模拟过程涉及到的文件类型

参数文件

mdp运行参致文件，用作gmx grompp 与gmx comvert -tpr的输入文件原始文档
m2p 用作 gmx xpm2ps的输入文件原始文档
结构文件
gro GROMACS格式原始文档
g96 GROMACS-96格式原始文档
pdb 蛋白质数据库格式原始文档
通用结构格式 gro，g96 pdb tpr tpb 或tpa
结构+质量（db）tpr tpb tpa，gro g96或pdb 用作分析工果的输入文件,当使用gro或pdb时，从质量数据库中读取近似质量
拓扑文件
top 体系拓扑(文本)原始文档
itp 包含拓补(文本)原始文档
rtp 残疾拓扑(文本)原始文档
ndx 索引文件 原始文档
运行输入文件
tpr 体系拓扑参数,坐标与速度（二进制，可移植）原始文档
tpa 体系拓扑参数,坐标与速度（文本）原始文档
tpb 体系拓扑参数,坐标与速度（二进制）原始文档
通用运行输入文件格式 tpr tpb 或 tpa

轨迹文件

tng 任意类型数据（压缩，可移植、任意精度）原始文档
trj 坐标x，速度v和力（二进制.全精度）原始文档
trr 坐标x，速度v和力（二进制，全精度，可移植）原始文档
xtc 只含坐标x（压缩，可移植.任意精度）原始文档
gro 坐标x和速度V（文本，任意精度）原始文档
g96只含坐标x（文本，固定高精度）原始文档
pdb只含坐标x（文本，降低精度）原始文档

能量文件

ene 能量温度，压力，盒子尺寸，密度和维里（二进制）原始文档
edr 能量温度，压力，盒子尺寸，密度和维里（二进制，可移植）原始文档
通用能量格式edr或ene

其他文件

dat 通用，用作输入文件更好 原始文档
edi关键动力学约束输入用于gmx mdrun 原始文档
edo 关键动力学约束输出，用于gmx mdrun 原始文档
eps封装Postscript 原始文档
log日志文件 原始文档
map颜色映射输入，用于gmx do_dssp 原始文档
mtx二进制矩阵数据 原始文档
out 通用，更直用作输出 原始文档
tex LaTex输入 原始文档
xpm 文本矩阵数据，使用gmx xpm2ps 来转换为eps 原始文档
xvg xvgr输入 原始文档

GROMACS做分子动力学模拟过程中涉及到的部分命令含义

下面是你将在教程中遇到的最重要的GROMACS文件类型的简要说明

分子拓扑文件（.top）
分子拓扑文件由gmx pdb2gmx程序生成gmx pdb2gmx程序可将任问多肽或蛋白质的pb结构文件转换为分子拓扑文件，拓扑文件完整地描述多肽或蛋白质中的所有相互作用
分子结构文件（.gro,.pdb）
当使用gmx pdb2gmx 程序产生分子拓扑时，它也会构结构文件（.pdb文件转换为GROMOS活构文件（.gro文件），pdb文件与gromos文件的主要区别在于格式此外，.gro文件还可以包含速度。但是.如果不需要速度，你可以在所有程序中使用pdb文件，为在盒子中产生多肽周围的溶剂分子，可使用gmx solvate , 首先应使用gmx editconf 程序定义分子周国适当大小的盒子，gmx solvate 将溶质分子（多肽）放入任意溶剂中（在这种情况下，溶剂是水）gmx solvate会输出一个gromos结构文件、其中的多肽溶解在水中。gmx solvate程序也会改变分子拓扑文件（由gmx pdb2gmx 产生)以添加溶剂到拓扑中。
分子动力学参数文件（.mdp）
分子动力学参数（.mdp , Molecular Dynamics Parameter）文件包含了与分子动力学模拟本身有关的所有信息，如时间步长，积分步数温度，压力等得到这种文件的最简单方法是修改示例的.mdp文件, 你可以在这里找到一个示例mdp文件。
索引文件（.ndx）
有时你可能需要一个索引文件来指定对原子组的作用（如温度耦合，加速度冻结）通常情况下，使用默认的索引组就够了，因此在这个演示中，我们不考虑使用索引文件
运行输入文件（.tpr）
下一步是将分子结构（.gro文件），拓扑(.top文件)MD参数(.mdp文件)和（可选的）索引文件(ndx)组合起来以生成运行输入文件(扩展名为.tpr,也可以为.tpb如果你没有XDR的话)此文件包含了GROMACS启动模拟所有的信息 gmx grompp程序会处理所有输入文件并生成输入.tpr文件
轨迹文件(.trr)
一旦准备好了运行输入文件，我们就可以开始进行模拟了，启动模拟的程序被称为gmx mdrun，它需要的难一输入文件是运行输入文件（.tpr文件）gmx mdrun的输出文件是轨迹文件（.trr文件或.trj如果你没有XDR的话）和日志文件（.log文件）

md.mdp参数文件详解