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急性肾损伤（Acute Kidney Injury，AKI）是临床常见的急危重症，住院患者中发生率约为10%，病死率约为25% [1]，迄今为止尚无有效的治疗药物，医疗消耗巨大。目前已知，巨噬细胞在急性肾损伤的疾病进展过程中发挥重要作用。然而，由于巨噬细胞在损伤的器官组织局部呈现复杂的功能和表型异质性[2]。因此，发现急性肾损伤中导致组织炎性损伤的关键巨噬细胞亚型，是实现精准靶向治疗的前提。

近日，北京大学第一医院肾脏内科杨莉研究组和北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）白凡研究组合作在期刊Advanced Science杂志以长文形式在线发表了题为Single Cell RNA Sequencing Identifies a UniqueInflammatory Macrophage Subset as a Druggable Target For Alleviating AcuteKidney Injury 的研究论文。该研究应用单细胞转录组测序技术深度解析了急性肾损伤中外周血，肾脏及脾脏单核巨噬细胞动态变化图谱。揭示急性肾损伤急性期始动和放大炎症巨噬细胞新亚群，应用小分子药物靶向该亚群有效降低急性肾损伤小鼠死亡率，减轻肾损伤程度以及远期肾脏纤维化。

研究者利用单侧肾脏缺血再灌注急性肾损伤（AKI）小鼠模型，对其外周血，脾脏和肾脏中单核巨噬细胞进行单细胞转录组测序，绘制损伤期（损伤后1天和3天）肾脏单核巨噬细胞亚群图谱并进行细胞溯源和功能分析。在AKI损伤期共分为32个单核吞噬细胞亚群，包含4群肾脏固有巨噬细胞（KRM），4群Ly6c^hi血源性巨噬细胞。损伤后1天，肾脏浸润巨噬细胞74.69%来源于血液，损伤后3天，血液来源的巨噬细胞减少（图1）。

图1 急性肾损伤损伤期单核巨噬细胞图谱及溯源分析

研究者进一步对肾脏固有巨噬细胞（KRM）及血源性巨噬细胞进行功能分析，其中4群肾脏固有巨噬细胞在损伤后执行炎症招募、吞噬、促修复以及促血管生成作用，而血源性巨噬细胞呈现更强的促炎症效应。研究者再进一步对血源性巨噬细胞（C6-C9）4个亚群在炎症分子表达，趋化因子以及趋化因子受体三方面进行功能对比分析，发现S100a8/a9^hi血源性巨噬细胞（C6）是最促炎的血源性巨噬细胞亚群。通过与肾脏固有巨噬细胞（KRM）以及其他Ly6c^hi血源性巨噬细胞进行细胞互作分析，发现S100a8/a9^hi血源性巨噬细胞主要通过S100a8/S100a9-Tlr4信号通路发挥促炎作用（图2）。一般认为中性粒细胞是AKI中最早浸润的白细胞，研究者通过免疫荧光技术对S100a8/a9hi血源性巨噬细胞与中性粒细胞在AKI后浸润先后顺序进行探讨。Ly6g+细胞（中性粒细胞）在AKI后6h开始出现，然而S100a8/a9hi血源性巨噬细胞在AKI后2h开始出现，提示血源性S100a8/a9hi巨噬细胞是最早浸润到肾脏的白细胞（图3）。

图2 血源性S100a8/a9^hi巨噬细胞（C6）是最促炎巨噬细胞亚群，通过S100a8/a9-Tlr4信号通路发挥促炎作用

图3 血源性S100a8/a9^hi巨噬细胞是最早浸润到肾脏的白细胞

基于上述发现，研究者通过构建小鼠单侧和双侧缺血再灌注肾损伤模型，应用两种S100a9特异性抑制剂他喹莫德和帕喹莫德特异性抑制S100a8/a9与Tlr4结合，有效降低AKI小鼠死亡率，保护肾功能，减少肾脏炎症反应，促进肾脏再生修复（图4）。

图4 小分子药物他喹莫德(T)和帕喹莫德(P)特异性抑制S100a8/a9有效减轻肾脏损伤

研究者进一步在人类AKI肾活检组织中发现S100A8/A9阳性巨噬细胞的浸润并与肾组织损伤程度、肾小管凋亡、以及肾功能损伤程度相关。S100A8/A9阳性巨噬细胞显著浸润肾小管壁、并进入肾小管腔，提示其具有侵袭性，在人类AKI中亦发挥炎性损伤作用，有望成为可以临床转化的AKI新治疗靶标。

工作模型示意图

北京大学第一医院肾脏内科，北京大学肾脏疾病研究所杨莉教授，陈颖助理研究员，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）、北京未来基因诊断高精尖创新中心（ICG）、生命科学学院白凡教授为共同通讯作者。北京大学第一医院肾脏内科，北京大学肾脏疾病研究所姚伟健博士，李泽华博士和陈颖助理研究员为论文第一作者。感谢上海免疫研究所苏冰教授和Florent Ginhoux教授的支持。

论文链接：

https://doi.org/10.1002/advs.202103675

参考文献

[1]L.Yang, G. Xing, L. Wang, Y. Wu, S. Li, G. Xu, Q. He, J. Chen, M.Chen, X. Liu, Z. Zhu, L. Yang, X. Lian, F. Ding, Y. Li, H. Wang, J. Wang, R.Wang, C. Mei, J. Xu, R. Li, J. Cao, L. Zhang, Y. Wang, J. Xu, B. Bao, B. Liu,H. Chen, S. Li, Y. Zha, Q. Luo, D. Chen, Y. Shen, Y. Liao, Z. Zhang, X. Wang,K. Zhang, L. Liu, P. Mao, C. Guo, J. Li, Z. Wang, S. Bai, S. Shi, Y. Wang, J. Wang,Z. Liu, F. Wang, D. Huang, S. Wang, S. Ge, Q. Shen, P. Zhang, L. Wu, M. Pan, X.Zou, P. Zhu, J. Zhao, M. Zhou, L. Yang, W. Hu, J. Wang, B. Liu, T. Zhang, J.Han, T. Wen, M. Zhao, H. Wang ,I. A. b. C. Consortiums, Lancet 2015, 386, 1465.

[2]P. M. Tang, D. J. Nikolic-Paterson ,H. Y.Lan, Nat Rev Nephrol 2019, 15, 144.

杨莉教授

杨莉，北京大学第一医院科研副院长，北京大学肾脏疾病研究所副所长，国家自然科学基金杰出青年获得者，长江学者特聘教授，主任医师，博士生导师。1996年本科毕业于北京医科大学，2001年博士毕业于北京大学医学部，2007-2010年美国哈佛医学院访问学者，2010-2012年任美国哈佛医学院客座教授。

2010年回国后在北京大学第一医院肾内科组建急性肾损伤团队开展研究。（1）设计组织完成中国22个地区44家中心200余万住院患者的急性肾损伤流行病学调查，首次获得全国疾病信息，发现临床普遍存在严重漏误诊和治疗不当；（2）设计并创建急性肾损伤自动化预警系统，有效降低漏误诊率；（3）推进药物性肾损伤的临床防治；（4）在国际上首次发现肾损伤分子KIM-1是急性肾损伤早期强效内源保护因子；（5）在国际上首创体内细胞增殖周期检测体系，发现急性肾损伤时肾小管细胞发生G2/M阻滞，通过旁分泌效应启动纤维化。研究成果发表在Lancet、Nat Med、J Clin Invest、J Am Soc Nephrol等国际著名杂志。

姚伟健博士

姚伟健，北京大学在读博士生，多次荣获北京大学三好学生，北京大学优秀学生干部，北京大学优秀科研奖等奖励。目前研究方向：巨噬细胞在急性肾损伤中的功能及作用机制。通过运用多种先进研究技术（单细胞组学，空间组学，代谢组等）系统研究巨噬细胞在急性肾损伤中的作用。多次在国际和国内会议进行口头发言和壁报交流。

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