2018年5月，Protein & Cell 杂志特别为中国肠道大会推出了主题为“Microbiota and Human Health”的专刊，邀请于君、傅静远、马永慧、王军、张发明、赵方庆、陈峰、王则能、聂勇战等9位教授领衔发表了9篇综述和评论文章，并由刘志华教授撰写卷首语。

Protein & Cell 杂志是开放获取期刊，所有文章的pdf版本都是免费下载的，大家可以点击访问 http://www.protein-cell.org/archive/index-2018-5.html 获得该期专刊的英文版原文。

从本周起，我们会在“热心肠先生”公众号中连续独家发布中文翻译稿，希望能够帮到你涨知识。

不用谢，我们都是热心肠！

今天我们首先分享来自北京大学口腔医院的陈峰教授和团队的综述文章。

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口腔微生物：在口腔和整个人体中越来越重要

Oral microbiomes: More and more importance in oral cavity and whole body

作者/翻译：Lu Gao, Tiansong Xu, Gang Huang, Song Jiang, Yan Gu, Feng Chen

关键词：口腔微生物组, 人类健康, 口腔疾病, 系统性疾病

摘要

微生物出现在人类生活的每个角落，微生物影响人类生活的方方面面。人类的口腔中含有许多不同的生境。多变的口腔微生物的协同作用和相互作用帮助人体抵抗外部不良刺激的侵入。

然而，微生物菌群的失调导致口腔疾病和全身性疾病。口腔微生物群在人类微生物群落和人类健康中发挥重要作用。最近开发的分子方法的使用极大地扩增了我们对口腔微生物组在健康和疾病中的组成和功能的知识。

口腔微生物群的研究及其与多变的身体部位和变化的健康状况中的微生物群的相互作用对于我们对我们身体的认知以及如何对人类健康改善产生至关重要的影响。

简介

微生物的发现可以追溯到18世纪。列文虎克通过显微镜观察检查自己和其他人的牙菌斑。他将微生物命名为“Dierken”，意思是活泼的小物体[1]。从那时起，人们一直在试图发现微生物的秘密。在后来的200多年里，随着显微镜技术和其他技术的进步，对微生物的了解变得越来越深刻。

人类的口腔中含有许多不同的生境，包括牙齿，牙龈沟，舌头，软硬腭和扁桃体，并作为连接人体外部与消化道和呼吸道的管道，是微生物定植的适当空间。人类口腔中发现的微生物被称为口腔微生物群[2]。

复杂多变的口腔微生物的相互作用有助于人体对外侵入不良刺激。然而，微生物菌群失衡却导致口腔疾病，如龋齿，牙周炎[3-8]，口腔粘膜疾病[9]和全身性疾病，如胃肠和神经系统疾病[4,10-20]。口腔微生物组在人类微生物群落和人类健康中发挥重要作用[20]。

1. 人类口腔中的口腔微生物群

1.1 人类口腔微生物组数据库（HOMD）

人类口腔微生物组数据库（HOMD）是人类相关微生物组的第一个计划，提供了用于理解微生物组在健康和疾病中的作用的工具。 HOMD的目的是向科学界提供关于人类口腔中存在的约700种原核生物物种的全面信息。 HOMD基于策划的基于16S rRNA基因的临时命名方案。

在过去的20年中，该实验室已对600多个16S RNA基因文库进行了测序并获得了超过35000个克隆序列。样本来自健康受试者和具有十多种疾病状态如龋齿，牙周病，牙髓感染和口腔癌的受试者。

HOMD将序列数据与表型，系统发育，临床联系起来。 HOMD数据的组织，整合和表达可用作来自其他人体部位（如肠道，皮肤，阴道）的微生物组数据的模型[2,8,21-23]。

在HOMD中列出的约有700种，其中51％被正式命名，其中13％未命名（但栽培），其中28％被认为是未被培养出的微生物[24]。在HOMD数据库，大约有150属，700种。 400种口服类群的基因组和1300多种微生物菌株目前可用于HOMD。

例如，链球菌是一种比很多属具有更高丰度的属[25]。在HOMD中，链球菌属有43种，其中26种被命名，9种没有命名，7种被丢弃，2种丢失。30个口服分类群和202个链球菌的基因组可在HOMD上获得。

在HOMD中，普雷沃氏菌属有53种，其中32种和67种菌株的基因组可在HOMD上获得[26] .HOMD基于微生物培养。但是相当一部分HOMD数据的口腔微生物不能被培养，其中多达20％到60％被估计是不可被培养的[27]，因为培养条件的限制，微生物相互作用等等。

1.2 美国国立卫生研究院共同基金人类微生物组计划（HMP）

美国国立卫生研究院共同基金人类微生物组项目（HMP）的建立在2007年底，为了建立研究资源，对人类微生物群进行全面的表征并分析其在人类健康和疾病中的作用[28]。

共有来自242名筛选和表型成人（129名男性，113名女性）的4,788个标本可用于HMP。300名成人志愿者参加了两个临床中心，其中包括18到40岁的男性和女性人数相等。在本研究中，279人被抽样两次，100人在约22个月内第三次抽样[29]。

根据排除标准的列表，缺乏疾病证据的成人被招募，并根据排除标准的冗长列表;研究人员在这里将他们称为“健康”，正如联盟临床抽样标准所定义的那样。女性共18个身体栖息地，15名男性（不包括3个阴道部位）进行采样，分布在五个主要身体部位，包括口腔，鼻腔，阴道，肠道和皮肤。

图1：在HMP受测人群中取样的9个口腔部位

从口腔和口咽收集9个标本，占所有栖息地的一半以上，分别是唾液，口腔粘膜（面颊），角化牙龈（牙龈），腭，扁桃体，喉和舌软组织，以及龈上和龈下牙菌斑。已测序的口腔细菌占所有身体部位的26%[30,31]。

口腔类群，这是不太占优势的分类群之一，被认为是高度个性化的。在口腔中，大多数栖息地以链球菌为主，但其中大量存在颊粘膜中的嗜血杆菌，龈上菌斑中的放线菌和龈下菌斑中的普雷沃菌。

该研究还揭示了微生物群落成员与功能之间的关系。此外，他们还指出了受试者之间的微生物运输差异到物种和菌株水平，以及微生物类群的运输变化，而代谢途径在健康人群中保持稳定[31]。

尽管HMP已经在微生物学方面做了大量的研究，但由于16S rRNA基因测序的局限性限于16S rRNA的区段并且微生物的鉴定应该考虑到整个基因组，所以该研究对于微生物物种的水平。有一些方法和其他基因数据库可以向当前公共数据库添加更多信息[23,32,33]。

1.3 口腔微生物组群健康状况影响因素

健康个体的微生物学与许多因素有关。

（1）时间：Costello等人研究了七个到九个健康成人微生物群中的二十七个位点。这些结果表明，人类的微生物群是个性化的，在体内栖息地和时间上有系统地变化[34]。

HMP在12-18个月的过程中报告了在18个身体部位的300名健康成人中人类微生物组的结构和功能。在采样期间，口腔内部的群落类型更加不稳定[35]。

Ogawa等人利用16S rRNA测序分析研究了健康和体弱老年人唾液中微生物群的组成。该研究表明，人类的普遍衰弱与口腔微生物群的组成和形成有关[36]

（2）年龄：Anukam从三名随机选择的年龄分别为56,28和8岁的女性中收集口腔样本，在用IlluminaMiSeq平台测序之前使用定制条形码引物提取DNA并扩增16S rRNA V4区域。该研究显示，不同年龄组女性的受试者中存在不同的多样性细菌[37]。

由于人类的预期寿命随着医学科学的进步而延长，An Jonathan Y研究了衰老的生物学和口腔疾病的机制，希望有助于未来对老年健康的研究，并建议更多的临床研究应考虑到年龄的重要性[38]。

（3）饮食：Lassalle采集了三对狩猎采集者和菲律宾附近居住的传统农民的唾液。结果表明，饮食的重大转变选择不同共生体群体，并可能在现代口腔病原体的出现中起作用[39]。

Adler研究表明，从狩猎采集到农业转变将口腔微生物群落转变为疾病相关。现代口腔微生物生态系统性地明显少于历史人群，这可能导致后工业生活方式慢性口腔疾病[40]。

Brito将81个北美大都市的微生物群体中发现的移动基因与172个农业斐济岛民的移动基因进行了比较，这些基因组合使用了单细胞基因组学和宏基因组学。他们发现斐济和北美微生物群之间的流动基因含量差异很大。这些结果表明，一些基因的丰度可能反映了环境选择[41]。

许多研究涉及保存完好的牙结石的古老口腔微生物群，以研究基因组，疾病等的演变[40,42,43]。

（4）极端环境：Brown测量了各种口腔内部微生物种群变化的飞行前和飞行后监测。微生物学评估显示口腔微生物群，链球菌，奈瑟氏菌，乳杆菌和肠道杆菌的特定厌氧组分的计数显着升高，这被认为与饮食有关。该研究表明，在航天飞行期间，相对缺乏对人体健康有害的口内变化[44]。

（5）其他因素：HMP报告说个体是否作为婴儿接受过母乳喂养，其性别和他们的教育程度与其身体部位的社区类型密切相关[35]。

Galvão-Moreira研究了46名女性和24名年龄在18-40岁的男性患者，并对两组变形链球菌进行了计数。该研究表明两组变形链球菌水平有显着差异[45]。

2. 口腔微生物组和口腔疾病

2.1 龋病

龋病是最常见的慢性传染病，它以细菌为主要病原体，在许多因素的作用下导致牙齿硬组织的慢性和渐进性破坏。目前，已经广泛证明，龋病的发生是口腔微生物与牙齿表面之间的生态平衡破坏而引起的。

龋病影响人群广、发病率高，可发生在任何年龄段。低龄儿童龋齿是危害最严重的，已成为全球学龄前儿童普遍存在的公共卫生问题，其中有许多因素影响其发生率，包括口腔微生物群[44,45]。

Wenjing Hao等人在3岁的无龋儿童中应用聚合酶链式反应（PCR）变性梯度凝胶电泳（DGGE）检测从无龋到有龋的过渡期间的儿童牙菌斑微生物群落概况和口腔行为习惯的变化，共为期12个月。他们发现，对于中国儿童，睡前吃甜食和高频甜食摄入是发生龋齿的危险因素，在发生龋前的6个月微生物丰度减少[46]。

Chen Ma等人使用人类口腔微生物鉴定微阵列（HOMIM）比较唾液和龈上菌斑样品中具有重度低龄儿童龋齿（SECC）和无龋儿童的细菌概况。他们从所有儿童中检测到379种细菌，发现包括链球菌，卟啉单胞菌和放线菌在内的几个属与SECC密切相关，可能是乳牙列龋齿的潜在生物标志物[47]。

Yuan Wang等采用单分子实时DNA测序系统对20名龋患儿和21名无龋儿童的唾液进行比较分析，对口腔微生物群进行了特征分析。得出的结论是普雷沃氏菌属，乳酸杆菌属，小类杆菌属和产线菌属可能与龋齿的发病机制和进展有关[48]。

M. Agnello等人利用新一代测序技术分析来自加拿大第一民族和梅蒂斯患有龋齿或没有龋齿的儿童的菌斑微生物群。他们发现，两组之间在二十八个物种层次的操作分类单位中有显着差异。

在SECC组中，Veillonella HOT 780和Porphyromonas HOT 284分别高出4.6倍和9倍，在无龋组中，戈登链球菌和血链球菌分别高出5倍和2倍。在SECC组中检测到极高水平的变异链球菌[49]。

图2：口腔微生物组与口腔疾病

2.2 牙周病

牙周病是人的口腔常见病，可分为两类：牙龈炎和牙周炎。牙周病导致牙周组织（牙支持组织如牙龈和牙槽骨）的破坏，并且是某些系统性疾病的潜在危险因素。

口腔是一个天然的微生物培养基，口内的牙周组织具有复杂的解剖结构和组织结构、物理和化学性质，为微生物的生长提供了良好的条件。

NursenTopcuoglu等人招募了84名受试者，包括普遍性侵袭性牙周炎（n=29）、普遍性慢性牙周炎（n=25）、种植体周围炎（n=14）、局限性侵袭性牙周炎（n=8），测定了10个选定菌种的16 S rRNA基因序列。

他们最终发现，在所有群体中，红色复合体的细菌是最普遍的。在所有样品中都发现了高水平的具核梭杆菌。绿色和蓝色复合体细菌与红色和橙色的复合体相比不那么普遍，除了在所有局部侵袭性的牙周组织中发现了伴放线放线杆菌。

Pozhitkov等人提取16位系统健康的成年白人DNA，并且扩增16 s rRNA，这些白人有以下这些口腔状况 (牙周炎、龋齿,无牙颌,和口腔健康)，结果显示和其他状况相比，这些状况含有的29种细菌在数量上有很大的不同。

一些研究表明，在牙齿的浅和深的地方，微生物组的丰度有显著的差异。Chi-Ying Tsai等人发现了高微生物多样性，平均每个样本有774个种系型，在所有样本中总共有6个细菌种类。

2.3 粘膜病

口腔白斑病（OLK）、口服扁平苔藓（OLP）和系统性红斑狼疮（SLE）是口腔黏膜常见疾病或口腔黏膜系统疾病在口腔的特殊表现，这些疾病引起了公众的广泛关注。

口腔白斑病是一种与其他疾病无关的口腔白色病变，病变在很大程度上是无症状的。口腔扁平苔藓是最常见的慢性炎症性免疫疾病之一。口内长期存在OLP有患癌症的风险。

SLE是一种慢性自身免疫性疾病，具有不同的病程，累及不同系统。它是一种与自身免疫复杂的致病途径的结果。几项研究表明，细菌在这些粘膜疾病中起着重要的作用。

北京大学口腔医院（PKUSS）的研究人员收集了10名患者的唾液，并提取DNA，并从北京的PKUSS中招募了19名健康对照组（HCs）患者。他们使用光照相结合的16 S rRNA序列，并与健康对照组进行比较，数据显示，在对照组中，嗜血杆菌（1.51%）比HC（0.34%）更丰富，这些组证明了唾液可能与唾液中的微生物群的变化有关。

通过比较从（n=36）和健康控制（n=32）的提取的DNA，Amer等人获得了越来越多的梭杆菌，并降低了患者的厚壁菌数量。此外，严重的发育不良与高水平的纤毛菌属和弯曲杆菌的水平升高有关。

口腔扁平苔藓是一种常见的慢性粘膜炎症。在一般人群中，OLP的患病率为0.1%-4%。王坤等人利用MiSeq对16 S rRNA基因扩增子的测序来识别与OLP相关的复杂口腔微生物群，这些唾液样本来自于OLP患者的两种亚型（网状和糜烂型）和健康的控制，并观察到OLP 62中几个分类群的明显变化。

Jôice Dias Corrêa评价了52个SLE患者和52个非SLE患者扩增的16sRRNA的V4区。在SLE个体中，口腔微生物群的组成是不同的。

2.4 口腔癌

一些因素对口腔癌的发生和发展有影响，如基因、细菌、身体状况等。越来越多的证据表明，微生物组和口腔癌之间存在联系。鳞状细胞癌是口腔和邻近部位最常见的恶性肿瘤，占所有癌症的90%以上。

Nagy收集了21名患者病变中心表面所获得的生物膜样本和连续健康粘膜的生物膜样本，并在体外培养。最后，他们得出结论：与同一病人的健康粘膜表面相比，人类口腔癌表面生物膜需氧菌和厌氧菌的数量显著增加。

Wei-Hsiang Lee等人通过后代测序研究了正常个体、上皮癌前病变患者和癌症患者的微生物群差异。结果显示，大量的杆菌、肠球菌、胃链球菌等上皮癌前体病变与癌症患者之间存在显著差异，并且相互关联，形成两个群体。

Shun-Fa Yang等人使用16 S rRNA 扩增测序来研究口腔鳞状细胞癌（OSCC）患者口腔微生物的组成，发现口腔微生物群落与OSCC的突变有潜在的联系。

2.5 种植体周围炎

种植牙通常被用来代替缺失牙。50年前，牙种植疗法被引入牙科治疗，并已成为成为缺牙治疗的常规程序之一。然而，当人们享受美学和良好的功能时，他们同时也会有一些并发症，比如种植体周围炎。

种植体周围炎是一种感染性疾病，其特点是种植体周围组织的炎症，探诊出血，伴有或无溢脓，有骨的吸收。Gloria Ine'sLafaurie等人发现，种植体周围炎是一种包含牙周微生物混合感染。

Hui Zheng等人分析了口腔内种植体袋内菌斑，或健康种植体（n=10）、种植体粘膜炎（n=8）和种植体周围炎（n=6）龈沟的微生物特征，并比较了这些数据，揭示了真杆菌属与种植体周围炎的联系。这项发现欧洲细菌与围膜炎的联系。这些发现表明牙周病原体可能与种植体周围炎密切相关

3. 口腔微生物组与全身系统性疾病

口腔是消化道和呼吸道的起始点。在人类的口腔中发现了可能有700多种细菌。口腔微生物失调与口腔炎症有关，并可通过菌血症引起系统性疾病。

图3：口腔微生物组与全身系统性疾病

3.1 消化道系统疾病

越来越多的消化道系统疾病被证实与口腔微生物群落有关。炎症性肠病（IBD）是最早发现的疾病之一。现在，有更令人信服的证据证明肝硬化、胃肠道肿瘤和口腔微生物群落之间的相关性。

3.1.1 炎症性肠病

炎症性肠病（IBD）包括从溃疡性结肠炎（UC）到克罗恩病（CD）[69]的一系列疾病。溃疡性结肠炎的特点是持续的，弥散性的结肠表面的炎症。克罗恩病是一种慢性炎症性疾病，它可能影响消化道的不同部位，从口腔到肛门，它最常影响结肠和末端回肠[71]。

目前，炎症性肠病的发病机制被认为是对基因易感个体的共生肠道微生物群落的不适当和持久的炎症反应。IBD被解释为遗传、免疫、微生物和环境因素之间复杂的相互作用的结果[72-74]。

抗原耐量的丧失刺激了T辅助（Th）细胞的分化和促炎细胞因子的产生（例如肿瘤坏死因子和IL（白细胞介素）-1 b，IL-6，IL-12和IL-23）和趋化因子[75]。被白介素和趋化因子趋化的炎症细胞随后释放非特异性炎症物质（细胞代谢物，如多不饱和omega-6脂肪酸花生酸、蛋白酶、血小板活化因子和自由基），导致肠道损伤[76]。

肠道真菌是微生物群的重要组成部分，最近的研究揭示了它们在调节宿主免疫体内平衡和炎症疾病方面的潜力。Leonardi等人确认了CX3CR1+（CX3C趋化因子受体1）单核吞噬细胞（MNPs）是对肠道真菌产生先天和适应性免疫反应的必要条件。

CX3CR1+MNPs表达了抗真菌受体，并以依赖于系统的方式激活了抗真菌反应，揭示了CX3CR1+MNPs在稳定状态和炎症性疾病中与宿主免疫之间的相互作用。

从生理学上说，肠道已经发展出了几种对抗非原生细菌增殖的策略，并控制了有可能导致病理的疾病的扩展。口腔内的细菌在肠道的定植被认为与炎症性疾病相关[78,79]。

患有IBD的病人经常表现出不同口腔症状，如口疮性口炎、口腔溃疡、口干和化脓性口炎，表明口腔微生物群与这种表现有潜在的联系。然而，对于IBD患者的口腔微生物群的信息仍然非常有限。

最近的一项研究表明，在IBD患者的唾液菌群中，拟杆菌的数量显著增加，同时变形菌显著减少。主要的属，如链球菌，普氏菌属，奈瑟氏菌，嗜血杆菌，韦荣球菌属，和韦荣球菌属，在很大程度上导致了在IBD患者的唾液微生物失调。

这项研究还报告，观察到IBD患者唾液中的菌群失调与溶菌酶相关的细胞因子炎症反应密切相关，其中一些细胞因子与某些细菌种类的相对丰度有很强的相关性。

例如，溶菌酶与IL-1b水平之间存在很强的相关性，而链球菌、普氏菌、嗜血杆菌和韦荣球菌属的相对丰度也有很强的相关性。另一项研究报告称，在患结肠炎的鼠模型中观察到口腔菌群失调和唾液中细菌的成分变化有关。

最近的一项研究表明，克雷伯氏菌群的菌株来自于肠道内的唾液微生物群，并能引起慢性肠道炎症。当使用无菌动物技术在肠道中定植时，从唾液微生物群中分离出来的克雷伯氏菌群是Th1细胞的强大诱导因子。

这些克雷伯氏菌菌株对多种抗生素有耐药性，当肠道微生物群处于失调状态时，它们倾向于定植，并在遗传易感宿主的背景下引发严重的肠道炎症。口腔可以作为潜在的肠道疾病的宿主，从而加剧肠道疾病。

显然需要更多的研究关于IBD患者的口腔微生物,还有许多问题需要解决,如CD和溃疡性结肠炎之间的差异,这些差异可能受其他因素的影响,比如年龄,饮食,药物等[83、84]。

3.1.2 其他胃肠系统疾病

由于许多慢性肝病在世界范围内普遍存在，肝硬化发生。Nan Qin等人描述肝硬化中的肠道微生物群特征，建立该队列参考基因[89]。75,245个组间丰度不同的基因可分为代表同源细菌种类的66个簇; 28个在患者丰富，38在对照个体中。

54％的患者富集，分类学分配的物种是口腔来源的，表明在肝硬化来源的是从口腔侵入进入肠道。通过与2型糖尿病和IBD相比较，揭示了基因和功能水平的肝硬化特异性生物标志物。基于仅15种生物标志物，在独立队列上创建并验证了高度准确的患者辨别指数。

因此，微生物靶向的生物标志物可能是诊断不同疾病的有力工具。

患有由口腔细菌引起的疾病牙周疾病或牙齿脱落的个体的胃肠癌风险增加[90,91]。口腔细菌可能通过慢性炎症局部激活酒精和与吸烟有关的致癌物或全身作用[92]。

胰腺癌是一种高度致命的胃肠癌。牙周病的病史和对选定的口腔病原体的循环抗体的存在与胰腺癌风险增加有关。Xiaozhou Fan等人在一项大型巢式病例对照研究中检查了口腔微生物群与胰腺癌随后发生风险的关系[93]。

在口腔样本中基于基因组的微生物组的直接评估中，携带口腔病原体牙龈卟啉单胞菌和伴放线放线杆菌与胰腺癌风险增加相关。纤毛菌属与胰腺癌风险降低相关。

这些口腔细菌还可以作为随后的胰腺癌风险的容易获得的非侵入性生物标志物，这有助于鉴定处于该疾病高风险中的人。此外，可开发有针对性的预防性治疗方法来对抗牙周病原体并降低胰腺癌的风险[93]。

3.2 神经系统疾病

神经系统疾病与口腔微生物群之间的联系已经被证明。以全新的视角来认识神经系统疾病是令人振奋。阿尔茨海默氏病（AD）是一个典型的例子。

阿尔茨海默病（AD）是痴呆最常见的例子，在所有病例约占60％-80％，其特征为认知缺陷并具有复杂的多因素病因[94]。

Miklossy等人重点介绍了在AD中所涉及的包括口腔和肠道几种类型螺旋体 [95]。 Riviere等人通过PCR技术和物种特异性抗体在脑部样本中发现口腔厌氧菌（梅毒门）[96]。

16名患有AD大脑中有15名使用抗体检测到了旋毛虫，相比而言与18名对照组中发现6名，表明某些细菌门与AD更密切相关，因为他们没有在非AD样本明显发现。这与AD患者大脑中发现口腔厌氧菌牙龈卟啉单胞菌的脂多糖证据是一致的[97]。

肿瘤坏死因子α与AD之间的关系已经确立。Kamer等人使用标准ELISA技术与抗体检测TNFα并寻找血清抗体用于牙周细菌伴放线放线杆菌，富赛坦式菌和牙龈卟啉单胞菌。与对照组相比，AD患者中口腔细菌的TNFα和抗体水平较高，并且这些细菌的血清抗体的存在对AD具有6.1的优势比。这可以用作诊断工具[98]。

此外，一项纵向研究探索了使用口腔细菌作为预测工具的潜力。Kentucky大学的158名来自生物学弹性成人的神经病学研究项目的研究人员于基线均认知正常。提高的基线抗体水平，尤其口腔厌氧杆菌具核梭杆菌和中间普氏菌，与受试者10年后的认知缺陷有所关联[99]。

3.3 内分泌系统疾病

内分泌系统疾病的进程和预后与个体内部环境密切相关。口腔微生物组的影响并受到个体内部环境的影响，这启发我们寻找内分泌系统疾病与口腔微生物组之间的相关性。糖尿病，不良妊娠结局（APOs）和肥胖症被已经证明与口腔微生物组相关。

3.3.1 糖尿病

糖尿病的特征是高血糖，易受感染和高氧化应激，这可导致全身并发症。牙周病与糖尿病之间存在双向关系。微生物群在稳态中起着关键作用，并影响包括糖尿病在内的多种病理过程[100]。

糖尿病是牙周炎的风险因素，并增加疾病的严重程度。在1型糖尿病患者中，大多数年龄段牙周病的严重程度都有所增加。年龄本身已被证明是牙周炎的危险因素，并可能是一个混杂因素[101-104]。

2型糖尿病也被证明是牙周病的危险因素。一项关于1342名患者中糖尿病状态与牙周状况之间关系的研究表明，牙周炎的风险增加[105]。

Casarin等人观察到2型糖尿病和非糖尿病受试者龈下菌群存在显着差异，如TM7，杆菌属，奈瑟菌属，球菌属，艾肯菌属，月形单胞菌属，放线菌属，嗜二氧化碳噬细胞菌属，梭菌属，韦荣氏球菌属和链球菌属的百分比较高[106]。

E Xiao等人为更好地理解糖尿病如何增加牙齿丧失的风险和严重程度提供机械学基础[107]。糖尿病导致口腔细菌组成的改变，并且通过转移至无菌小鼠，糖尿病小鼠的口腔微生物群更致病。

此外，用IL-17抗体治疗可降低糖尿病小鼠口腔微生物群的致病性；当转移到接受无菌小鼠时，来自经IL-17处理的供体的口腔微生物群诱导减少的嗜中性粒细胞募集，降低的IL-6和RANKL以及较少的骨吸收。糖尿病增强的IL-17改变口腔微生物群并使其更致病。

3.3.2 不良妊娠结局

发现不良妊娠结局（APOs）与口腔微生物组变化有关。 Madianos等人发现APOs母亲具有显着更高水平的富赛拟杆菌和直肠弯曲菌 [108]。然后，也发现与牙周病相关的梭杆状核细菌与APO相关。

具核杆菌属可能通过血行性传播到胎盘并导致不良的妊娠结局[109,110]。引发的全身炎症反应可能加剧胎儿胎盘部位的局部炎症反应，并进一步增加APO的风险[111]。

3.3.3 其他内分泌系统疾病

肥胖也被发现与口腔微生物组相关。由于肥胖的炎症性质被广泛认可，Goodson等人发现超重女性的唾液细菌组成发生变化。细菌种类可以作为发展超重疾病的生物学指标。口腔细菌可能参与导致肥胖的病理[112]。

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的女性内分泌疾病，其病因不明，其特征是高雄激素，闭经和多囊卵巢形态，常伴有不孕，肥胖，胰岛素抵抗和低度炎症。

已知肠道微生物群对这些条件中的一些有贡献。最近，大便和唾液微生物群落概况之间存在关联[113]。多囊卵巢综合征患者表现出放线菌门减少，细菌群落组成发生临界显着变化。

3.4 免疫系统疾病

口腔微生物组与人体免疫系统功能密切相关，因此与人类免疫系统疾病如类风湿性关节炎（RA）相关，并在人体免疫缺陷病毒（HIV）感染等免疫系统的多系统疾病表现上存在差异。

3.4.1 类风湿性关节炎

类风湿性关节炎（RA）是一种自身免疫性疾病，与心血管和其他全身并发症引起的死亡率增加有关。然而，RA的病因学仍然难以捉摸。尽管关于RA遗传易感性的研究已经涉及HLA-DRB1，TNFAIP3，PTPN22和PADI4等基因，但环境因素也被证明有助于疾病的发病[114-118]。

微生物可以引起RA [119]。在肠道和口腔微生物群之间观察到一致性，表明在不同身体部位的物种的丰度和功能重叠。在RA患者的肠道和口腔微生物组中检测到生态失调，但在RA治疗后部分消退。

肠道，牙齿或唾液微生物组的改变与来自健康对照的RA区分的个体和临床措施相关，并且可用于基于其对治疗的反应对个体进行分层。

特别是，嗜血杆菌属（嗜血杆菌）在所有三个位点都有RA缺失，与血清自身抗体水平呈负相关，而在所有3个位点RA患者中唾液乳杆菌数量过多，而在非常活跃的RA患者中，唾液乳杆菌数量增加。

功能上，RA患者的微生物群中氧化还原环境，铁，硫，锌和精氨酸的转运和代谢发生改变。它表明了使用微生物组合物进行预后和诊断的潜力。

3.4.2 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染

艾滋病毒感染与一系列口腔疾病有关，以前在HIV阳性受试者中发现了与疾病相关的微生物种类数量增加。未经治疗的病人体内升高的病毒血症与潜在致病性韦永氏球菌属，普雷沃菌，巨型球菌和弯曲菌等菌种的比例显着高于健康对照[120]。

另一项研究报道，HIV感染者口腔微生物多样性低于健康对照组，这种多样性在ART治疗后进一步降低[121]。控制良好的HIV阳性患者与HIV阴性对照之间没有显着差异，表明控制良好的HIV阳性患者实质上具有与没有HIV患者相似的口腔菌群。

这些证据表明口腔微生物组发生了变化，这些变化可能与HIV感染或HIV治疗以及与疾病相关的其他口头表现有关[122]。

3.5 心血管系统疾病

口腔微生物组与心血管系统疾病之间的相关性目前还不够大，但研究人员确实证实了动脉粥样硬化和口腔微生物群之间的一些潜在联系。

动脉粥样硬化的特征是胆固醇积聚和巨噬细胞向动脉壁的募集。 因此它可以被认为是代谢疾病和炎症疾病[123,124]。 通过16S rRNA测序，Koren等人在大多数动脉粥样硬化患者的口腔微生物群中鉴定出单胞菌属，韦荣氏球菌属和链球菌[124]。

此外，同一个体内的动脉粥样硬化斑块和口腔或肠道样品还有一些额外的细菌系统型。有趣的是，口腔和肠道中的几种细菌类群与血浆胆固醇水平相关。来自口腔甚至肠道的细菌可能与动脉粥样硬化的疾病标志物相关[124,125]。

结论

最近开发的分子生物学方法的使用极大地扩展了我们对口腔微生物组在健康和疾病中的组成和功能的知识。 各种口腔微生物的相互作用和平衡帮助人体抵御外界不良刺激的侵袭。

然而，微生物菌群的失衡可导致口腔和全身系统疾病。口腔微生物组在人类微生物群落和人类健康状况中发挥重要作用。研究口腔微生物群及其与全身微生物群在不同身体部位和不同健康状况下的相互作用对于我们对人体的认知以及如何改善人类健康具有重要意义。

（翻译全文结束，参考文献请见pdf原文，下载地址：https://link.springer.com/article/10.1007/s13238-018-0548-1/fulltext.html。）

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