原标题：分子相似性的应用

导语

基本上，设计或确证新活性化合物的每一种基于分子的方法都集中于对“分子相似性”的探索。分析药效团或定量构效关系(QSAR)的方法在研究生物活性的分子决定簇时将重点放在“局部”相似之处。

相比之下，现在所理解的分子相似性分析源于“相似性原理”(SPP)，并采用“全局”或“局部”的分子观点。这些观点的适当性直接关系到表征生物活性分子的构效关系(SAR)的性质，并且对基于配体的虚拟筛选的成功而言是至关重要的决定因素，与所用方法无关。因此，分子相似性概念的基本考虑可能与新颖计算方法的设计一样重要。

分子相似性与构效关系

相似性原理指出，总体相似的分子应具有相似的生物活性。虽然这个概念是直观的，并且得到许多研究的支持，但药物化学家也知道，活性分子中的微小化学变化可使其几乎或完全无活性或显着增加其活性。这种情况为先导化合物的优化工作奠定了基础。显然，这种明显不一致的原因必须包括基础构效关系的根本差异。

分子相似性分析的先驱之一 Gerry Maggiora 根据QSAR模型准确性的局限性评论了SAR的不同性质。他将分子“活性景观”描述为类似于平缓的丘陵或崎岖的峡谷，“活性悬崖”的存在可能会导致QSAR建模中的错误。在平缓的丘陵或连续的SAR存在下，分子结构的微小变化将对活性产生小的影响，并且“生物活性半径”将被类似的越来越多样化的结构的填充。

分子相似性与靶点-配体相互作用

可以进一步评估分子相似性的原理，超越以小分子为中心的观点。合成分子的特异性生物活性首先与大分子靶标明确定义的相互作用的结果，小分子SAR应考虑特定蛋白质-配体相互作用的知识。从结构生物学和基于结构的设计，我们知道蛋白质-配体的相互作用是由不同化学性质、高度形状互补性和其他熵效应的特定相互作用的形成决定的。已知单一相互作用，例如氢键可以显著地改变化合物的选择性或效力。

蛋白质-配体复合物的结构并不完全取决于静态分子工程的规则。许多配体结合位点在一定程度具有结构可塑性，甚至相似的配体也可以在结合构象或取向上不同。此外，结构上不同的配体也可以结合于适应性强的结合位点。在该实例中，HIV逆转录酶抑制剂结构的不同可以基于它们不同的结合模式来合理解释。原则上，不同结构片段与靶位点的特异性结合是连续的SAR的象征。

分子相似性的应用

1.靶标预测

化合物的计算靶标预测在药物发现中起重要作用。化学相似性系综方法是一种有希望的方法，已经成功应用于许多药物相关研究。随着生物活性数据的公共可用性的不断增加，可以使用统计或机器学习方法构建可靠的靶标预测模型。

基于具有相似结构的分子往往具有与靶标相似的反应的假设。因此，改善化学相似性系综合方法的挑战与“传统”基于配体的药物发现方法相同，能区分这些化合物的指纹图谱可用于改善化学相似性系综方法模型。

2.基于配体3D形状的结合姿势预测

分子对接通过取样和评分配体的许多构象和取向来预测配体在靶标结合位点中的最佳姿势。姿势预测失败往往是由于采样不足或评分功能错误导致的。为了通过解决抽样问题提高姿势预测的准确性，研究人员开发了一种使用形状相似度进行姿态预测的方法。首先将具有已知晶体结构配体的最高3D形状相似性的配体构象放置到蛋白质结合位点中，然后通过重新分解侧链并用蒙特卡罗算法执行能量最小化来优化姿势。

3.基于3D化学相似性，挖掘靶标和药物数据的关联

研究人员提出了一种基于3D化学相似性、靶标和不利影响数据的整合的方法，以产生药物靶-副作用预测因子以及简单的杠杆系统来改善药物靶标和药物不良反应的鉴定。首先，研究人员基于药物三维相似性从ChEMBL提取的大型靶标数据集中，生成了多个药物靶标识别系统。接下来，研究人员开发了一种靶标-不良反应预测因子，将ChEMBL的靶标与SIDER数据源提供的表型信息相结合。两个模块都被链接以产生一个最终的预测因子，建立关于新的药物-靶标不良反应假设。另外，研究揭示了利用具有表型数据的药物靶标对改善药物靶标的鉴定非常有用。

4.分子相似性应用于虚拟筛选

计算快速发展使得虚拟筛选广泛应用于药物发现。虚拟筛选是一种计算机方法，主要筛选生物活性分子的大型小分子数据库。使得研究人员将要测试的候选分子的数量减少，同时尽可能避免实验测试数百或数千种化合物。

筛选可以使用几种方法或其组合进行，其可以分类为基于结构的方法和基于配体的方法。所有方法或多或少都涉及到了分子相似性相关的理论应用，如药效团、骨架跃迁和定量构效关系(QSAR)等。

研究案例

雌激素受体(ERs)是ER阳性乳腺癌和骨质疏松症的有效靶标。批准的药物如他莫西芬和雷洛昔芬是选择性雌激素受体调节剂(SERM)，其作用在各种组织中是不同的。过去十多年中报道了许多亚型选择性ER配体。亚型选择性配体的数量的增加有助于ERa和ERb之间的差异的研究。

研究方法：

1.基于分子相似性使用参考化合物对SPECS数据库进行相似性搜索，相似系数设定为0.45-0.99；所有命中化合物进行基于对接的虚拟筛选，最终获得具有合适结合姿势的化合物；

2.购买纯度合适的命中化合物；

3.运用不同生物技术对化合物进行效力评估。

通过相似搜索和分子对接的组合策略的虚拟筛选，发现了21种化合物作为雌激素受体的有效配体。其中10个为双配位体配体，其中两个具有高MCF-7抑制率(> 70％)。此外，测试了两种亚型的5种激动剂和6种拮抗剂，一些具有相当高的选择性。根据本研究中发现的类比，确定了一些构效关系和特别结构。此外，还发现三种类型的配体结合模式之间的差异，主要区别在于侧链的尺寸和结合口袋内的占用位置，为进一步优化先导化合物提供了有用信息。

本研究中发现的活性化合物可用作开发新型SERMs的起点。对一种亚型具有相当高选择性的分子也可以用作分子探针来研究ERa和ERb的作用机制。此外，高命中率(58％)证明了相似度搜索对第二轮虚拟筛选非常有帮助。

参考资料：

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