1.分子形状(molecular shape)

分子形状是药物化学中的基本概念，基于形状的虚拟筛选已经成功识别出新的抑制剂。形状用于评估候选分子与一组已知活性物质的相似性，并评估分子形状与靶受体上结合位点形状的互补性。

如果两个分子具有相似的形状，也许它们具有相似的性质。尽管相似性概念是不成熟的，但是形状相似性已经是一个成熟的方法。基于形状的虚拟筛选试图确定已知的活性分子或衍生自所需结合位点的伪配体与虚拟化合物库中最相似的分子识。

形状相似性通常通过比对方法来评估，该方法寻求最大化两种形状的三维重叠，或者通过特征向量方法，其将形状变换成能够有效地比较的特征的低维向量。作为相似性计算的一部分，可以用静电或药效团特征进一步注释分子形状。

2.形状相似性

配体3D形状相似性已成功应用于骨架跃迁和虚拟筛选。随着共结晶晶体结构的不断增加，药物靶标、晶体结构和查询配体之间的3D形状相似性已被用于结合姿势的采样和评分。搜索与结晶配体之间的形状重叠用于靶标蛋白结合位点相关区域的构象采样。另一种类似的方法估计了晶体学姿势和查询配体姿势之间的最大体积重叠，以从分子对接中选择可靠的构象。已经证明与晶体结构配体的3D形状相似可以用作可行的评分方法来排序顺序对接生成的姿势选择。

3D相似性搜索属于基于药效团和基于形状或体积的方法。虽然基于药效团的查询为搜索提供拓扑和几何约束。3D相似性方法面临着容易计算和化学有意义数学函数组合生成具有代表原子空间排列的能力的挑战。分子相似性通常通过分子之间的最大分子体积来解决，必须通过快速且稳健的分子比对算法来实现。

相似性搜索常常涉及分子比对，比对方法尝试找出两个分子的最佳叠合，以最大化重叠体积或特征点之间的对应性。最大化体积重叠的主要方法是将分子形状表示为高斯集合，采样几个起始点，并使用数值优化来计算局部最大值。一种替代方法是通过离散特征来表示分子形状，并使用点对应算法来产生进行比对。已经描述了对准过程的许多性能优化，但是相对于特征向量方法，对准方法仍然在计算上有些昂贵。

3.分子形状相似性的应用

先导化合物优化的有效工具，其中多个相似分子的快速灵活叠加对于理解SAR至关重要。

鉴定与已知结合靶标化合物的结构和形状具有类似形状的新化合物，如果新化合物与已知抑制剂的形状和静电特性相匹配，则它也可能结合。

分子形状相似性也是分子识别的重要技术。已经进行了许多研究开发表示分子形状的方法并量化分子之间的形状相似性。允许在极大的化合物数据库上进行形状相似性检索，如SciFinder和PubChem3D等。

形状相似度进行姿态预测，首先将具有已知晶体结构配体的最高3D形状相似性的配体构象放置到蛋白质结合位点中，然后通过重新分解侧链并用蒙特卡罗进行能量最小化来提炼姿势。

分子形状相似性应用于虚拟筛选。形状筛选不需要靶标晶体结构或开发SAR集合来创建可靠的药效团模型，只需要一个已知活性查询化合物及其构象，相对于基于分子对接和药效团的筛选更加节省时间和资源。

参考资料：

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