无创血糖检测技术研究进展

【摘要】血糖检测是糖尿病诊断和病情控制的重要手段，目前，无创血糖检测是血糖检测的主要发展方向。本文将对无创血糖检测技术进行综述，总结无创血糖检测的发展现状，并探讨限制无创血糖检测技术发展的技术难点及其未来研究方向。

糖尿病是一种以高血糖为特征并伴随多种并发症的全身性代谢异常疾病，根据病因可分为1型糖尿病、2型糖尿病和妊娠糖尿病等。由于不良的饮食习惯、肥胖人群增加、环境污染等因素，糖尿病已成为一种世界范围流行并呈上升趋势的疾病，在我国亦是如此。目前，糖尿病的诊断主要依赖于血糖浓度，同时，现行糖尿病疗法也需要监测患者的血糖以及时调整药量[1-3]。因此，血糖检测技术，尤其是无创血糖检测技术的研究具有重要意义。本文将对无创血糖检测技术进行综述。
　　1 无创血糖检测的意义
　　生化血糖检测法和微创血糖检测法是目前主要的血糖检测法。虽然此两种检测方法业已发展成熟，但检测时需要抽血，属于有创式血糖检测方法；其不但给患者带来痛苦，同时还会产生创口，带来感染的危险，限制了测定血糖的频率，难以实现实时监控[2-3]。因此，采用新的无创血糖测量技术代替有创式血糖测量技术是近年来的研究热点。
　　2 无创血糖检测的研究现状
　　目前，无创血糖检测方法主要分为以下几类：
　　（1）基于检测样本的替换的无创血糖检测方法。

该方法以易于获得、含有葡萄糖的其它液体样本代替血样，检测该液体样本中葡萄糖的含量，并根据其与血糖含量之间的关联计算出血糖含量。目前，该类检测方法主要有：①基于组织液的无创血糖检测方法。美国Cygnus公司利用反向离子电泳技术测定皮肤渗透液中葡萄糖的含量，对血糖进行连续监测；但该方法只能对采血的测量进行矫正，不能完全取代有血糖检测，并且，由于采用电流刺激的方式提取组织液葡萄糖，该方法容易使皮肤产生红斑甚至是极化[4]。②基于唾液的无创血糖检测方法。该方法检测唾液葡萄糖的浓度，根据血糖和唾液葡萄糖浓度之间的相关性最终确定血糖浓度[5]。③基于泪糖的无创血糖检测方法。March等研制出了可用于检测泪糖的角膜接触镜，通过角膜接触镜上荧光的强弱来了解泪糖的情况[6]。Google和诺华也致力于研究一种内置微型芯片的隐形眼镜，通过分析泪液中的葡萄糖检测人体的血糖[7]。④基于尿液的无创血糖检测方法。Park等人提出通过检测尿中葡萄糖的含量来实现血糖的检测[8]。但尿液中的葡萄糖浓度受浓缩、稀释的影响较大[5]。
　　（2）基于能量代谢守恒法的无创血糖检测方法。

该方法认为，人体手指尖端血液中的葡萄糖氧化产生能量，该能量大部分通过手指局部的热传导，热辐射，热对流和热蒸发等途径散失；通过合适的装置和传感器检测这部分的能量散失以及血液中的氧气水平就能计算出血液中葡萄糖的量，即血糖值[9]。根据上述原理，该方法不再需要对葡萄糖的含量进行测定，而只需要测量出代谢产生的热量、血液流速、血氧饱和度和脉率就可以推算出血糖含量。
　　（3）基于光谱分析技术的无创血糖检测方法。

该方法主要通过收集透射过机体或被机体反射的光并将其与参考光进行比较而对血糖进行定量[4]。目前比较成熟的无创血糖光谱检测技术主要有：①近红外光谱法，其检测原理如下：在近红外光谱区，葡萄糖的C-H，N-H，O-H振动合频和倍频提供丰富的信息，其光谱特征也随之发生变化，根据已知样品的光谱信息和葡萄糖浓度建立数学模型，并利用该模型和样品的光谱来预测葡萄糖浓度[10]。由于人体的骨骼、肌肉、脂肪等在短波近红外光谱区是相对透明的，因此，近红外光谱可以快速、无破坏性测定光散射效应强、组成复杂且非均匀相的人体组织基质[11]。②中红外光谱法，该方法根据葡萄糖在中红外区域的吸收光谱和葡萄糖浓度之间的关系，结合化学计量学方法进行分析，预测得到血糖浓度值[10]。③光学相干层析法，该方法主要是根据组织内部因葡萄糖值不同所引起的光学参数变化来计算出葡萄糖的浓度，其优势在于能够对不同深度区域的光学特性参数变化进行精确测量，同时最大限度地排除其它层无关信号的干扰，从而找到与血糖变化最相关的组织区域来进行标定、预测[12]。同时，光声光谱法、激光拉曼光谱法和光散射系数法等基于光谱的检测方法在无创血糖检测方法也有一定程度的应用，但目前研究成果较少，尚无突破性进展[2]。

　　3 限制近红外无创血糖检测临床应用的因素
　　虽然无创血糖检测技术已取得长足进步，但目前还没有一种真正能够满足临床检测精度的无创血糖检测仪面世。就检测技术而言，在近红外区域，体液和软组织相对透明，光的穿透力强，是理想的检测光谱段，且其测量速度极快、投资和操作费用低、既可定性也可定量，被认为是最有前景也是研究最广泛的血糖无创检测技术[13-14]。但即便是近红外无创血糖检测技术至今也仍未实现临床应用。究其原因，主要有以下几个方面[10、13]：（1）信号微弱：人体含有大量水分，水对光的吸收非常强，导致光的衰减严重。另外，人血糖含量低，变化范围小，检测到有效血糖光谱信号弱，易受其它成分干扰，信噪比低。（2）测量条件变化：人体不同部位的组织结构差异大，且这种差异因人而异，如不能保证测头精确定位在同一位置，必然影响光的传播路径；同时，皮肤组织因受测头的挤压而产生形变，也会影响漫反射光的分布；另外，测量部位的温度、湿度等测量条件的变化也直接影响光的传播。（3）人体生理背景复杂多变：人体是一个复杂且动态变化的内环境，除葡萄糖分子以外，其它生理成分，如水、蛋白、脂肪等的吸收与葡萄糖分子的吸收重叠，其浓度对光强的影响程度甚至大于葡萄糖浓度变化的影响。
　　4 近红外无创血糖检测技术的发展趋势
　　针对近红外无创血糖检测发展的瓶颈，可从以下几个方面进行改进以提高检测的精度和灵敏度[10、14]：（1）选择合适的波长：选择一部分光谱对血糖浓度很敏感，另一部分光谱对血糖变化敏感度降低，这样能最大限度地减小血液中其他成分的影响。（2）选择合适的检测部位：检测部位最好选择脂肪少，血液较丰富，穿透性好，方便检测的部位进行。（3）引入新型算法和建模方法：可引入数字信号处理技术中消除造成的各种新型算法以提高信噪比，同时，可将目前常用的PCR、PLS等建模方法与遗传算法、人工神经网络等智能算法结合，建立联合优化模型。

5 结语
　　由于无创血糖检测技术具有无创、便利、可实时监控等特点，因此虽然目前还无法达到有创血糖检测技术的精度，但它仍是血糖检测技术发展的必然趋势。可以预期，随着新技术的出现和科研人员的不断探索，获得合乎临床诊断要求的高精度无创血糖检测仪已为时不远。

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