背景：

数据显示，目前我国AD患者的人数已经超过1000万，而且患病人数将会持续上升。同时，预计到2030年，我国AD的经济负担将超过32000多亿元，2050年将超12万多亿元。但时至今日，依旧没有一套切实可行可治愈AD疗法，其对大脑的伤害始终积重难返。

国内市场：

面对越来越大的市场，国内外的各类关于AD的研究，产品研发如火如荼。Wind中国临床试验数据库显示，目前中国抗阿尔茨海默病药物的二期和三期临床仅5项，分别来自上海绿谷、长春华洋、黄海制药、绿叶制药、振东安特；并且2015年以后拿到临床批件的企业仅有上海绿谷和长春华洋两家。包括恒瑞等本土巨头医药企业正在相关领域进行早期临床布局。今天我们来盘点下近期影响重大的一些事件报道。

靶点进展：

自1906年被首次发现，AD直到一个世纪后的今天，全球用于临床的针对性药物也仅有6款，且只能延缓病情。防治AD已成为了全球最重要的公共卫生问题。目前阿尔茨海默病领域，开发较多的靶点有乙酰胆碱酯酶、β淀粉样蛋白、淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白、β淀粉样蛋白合成、Tau蛋白聚集、NMDA受体和丁酰胆碱酯酶。其中，Acetylcholinesterase（乙酰胆碱脂酶）和beta amyloid（β-淀粉样蛋白）在研产品数量最多。

于山平团队揭示阿尔茨海默病的初始发病机制和预防靶点

这一重要发现揭示了一个不依赖β-淀粉样蛋白变化的阿尔茨海默病发病机制以及早期治疗的全新靶点。

相关研究作为重点文章（Featured Article）发表在阿尔茨海默综合症和痴呆研究领域的权威杂志 Alzheimer's and Dementia 上。该杂志也是美国阿尔茨海默学会的会刊。

于山平注意到在阿尔茨海默病的发展过程中，兴奋性神经元的重要受体 NMDA 受体呈现有高活性，由此引发细胞内钙离子浓度调节紊乱。这种钙离子失调与卒中后急性神经损伤机制有共性但是也有其变化幅度小而持久的特点。

钙离子长期失调介导的阿尔茨海默综合征

于山平团队发现，在NMDA 受体抑制性亚基GluN3A敲除的小鼠上，缺失GluN3A亚基是造成钙离子长期失调的关键调节蛋白。在不需要人工表达外源性基因的情况下，GluN3A敲除小鼠随着年龄增长老化，会先出现很多早期阿尔茨海默病人都有的嗅觉功能退化，伴有脑神经突触结构和功能缺损，神经细胞减少，继而出现学习和记忆能力的下降等典型的阿尔茨海默病症状。

意外的是，这些结构和功能的退行性病变发生过程中，并没有β-淀粉样蛋白的显著沉积。在GluN3A缺失小鼠上，内源性的β-淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化发生在退行性病变之后而不是之前，这提示它们是阿尔茨海默病的结果而不是病因。

这一重要发现揭示了一个不依赖β-淀粉样蛋白变化的阿尔茨海默病发病机制以及早期治疗的全新靶点。

于山平提示，“NMDA受体的抑制性亚基GluN3A非常独特，它的内源性抑制调控是其它膜受体都没有的，并且在生物进化过程中是在脊椎动物阶段才出现，这提示它是适应更高级神经调控而生，包括认知水平和其它很多功能有关，针对阿尔茨海默病的研究现状”。

至于今后他们还会针对该靶点做哪些工作？于山平表示，他们会针对该靶点和有关机制在基础分子生物学和临床转化两方面推进。在蛋白和基因组学、受体调控、药物干涉等方面有很多工作可以做。

原文：https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.12398

国产阿尔茨海默病新药“赶考”国际化

2021年06月21日报道，

因美国食品和药物管理局（FDA）批准美国生物制药公司百健和日本生物制药公司卫材联合研发的阿尔茨海默病新药引发热议，阿尔茨海默病再度成为外界关注的对象。

公开数据显示，目前全球阿尔茨海默症（AD）患者至少达5000万人，且呈爆发性增长,预计到2050年将达到1.5亿人。而中国的阿尔茨海默病患者已超1000万人，位居世界首位。

与此同时，阿尔茨海默病的治疗也被认为是一项世界性难题。继2019年11月国内获批上市后，中国原创治疗阿尔茨海默病新药九期一（甘露特钠胶囊）再次迎来新的进展。

2021年5月20日，九期一国际Ⅲ期临床试验在中国的首家临床中心首都医科大学宣武医院完成现场启动访视，这也意味着上述项目在大中华区已正式启动。《中国经营报》记者了解到，九期一国际临床试验的52周双盲期研究计划在2025年全部完成，将于之后开展欧美地区的新药注册上市工作。

绿谷制药常务副总经理李金河在接受本报记者采访时表示，九期一针对的不仅是老年痴呆，公司也在开发新的适应症，比如说帕金森。“九期一拥有一个共性机制，而这个机制将在很多疾病里面有抑制作用。”

Nature子刊：科学家发现AD患者大脑中存在特异性的神经元丢失

2021年1月11日，一项发布在Nature Neuroscience杂志上的研究发现，表达一种特定蛋白质的神经元在AD患者大脑中更容易变性。他们发现，在AD早期阶段，这类神经元的数量下降了近50％[1]！

图2：Molecular characterization of selectively vulnerable neurons in Alzheimer’s disease

神经元的选择性脆弱是神经退行性疾病的基本特征，其中不同的神经元群体表现出对细胞变性不同的易感性。因此，这一特征被科学家们广泛研究，试图从中找出治疗神经退行性疾病的关键。然而，我们无法得知这些变性的神经元表达了什么样的基因或蛋白质，而了解这些因素对于识别疾病发生时，特定细胞的变化非常重要！

在这项研究中，研究人员使用RNA-seq技术，对已经去世的AD患者脑组织进行测序。为了了解疾病的进展程度，他们研究了大脑不同部位的tau蛋白堆积情况。在患有AD的人群中，tau蛋白在脑细胞中的聚集，通常会导致细胞死亡。而tau蛋白在不同大脑区域的积累程度不同，这就是为什么某些区域的神经细胞表现出更大程度的变性。

图3：实验设计和样品处理示意图

在确定疾病的进展后，研究人员将注意力集中在两个特定的大脑区域：内嗅皮层和额上回。内嗅皮层参与了人类记忆过程，而额上回的功能与自我意识有关。

研究人员观察了内嗅皮层中不同类型的神经元和细胞，并检测它们积累的tau蛋白量，同时还观察了神经元表达的其他蛋白。研究发现，一种特定类型的神经元——兴奋性神经元（在大脑中产生“动作”点位）是变性最为严重。并且，在AD早期阶段，这些神经元数量就下降了近50％。

研究人员还发现，在分子水平上，这些兴奋性神经元表达了一种特定的蛋白质——RORB（类维生素A相关孤儿受体α）。由于未在其他细胞中检测到该蛋白质。由此可见，细胞表达的基因和蛋白质可能决定了其细胞脆弱性。

RORB蛋白参与了不同类型的神经元的发育，同时也是一种转录因子，能够控制细胞中的其他蛋白的表达。这意味着RORB可能是神经退行性疾病的潜在作用靶标！

总而言之，该研究对AD患者大脑神经的选择脆弱性给出了全新的释义。未来针对神经元中的RORB蛋白及其功能的研究，有望成为一种新的疗法。

AD新药研发新进展！靶向β淀粉样蛋白（β-amyloid）的单克隆抗体——Donanemab达到2期临床主要终点

近15年来，针对AD的多项在研疗法在后期临床开发阶段都相继失败，其中包括多种靶向β淀粉样蛋白的在研疗法。因此，人们也对β淀粉样蛋白是否是导致阿尔茨海默病患者认知能力下降的原因产生了怀疑。

然而，在2021年1月11日，美国Eli Lilly and Company宣布，AD抗体新物donanemab二期临床试验TRAILBLAZER-ALZ结果显示：这种靶向β淀粉样蛋白修饰体N3pG的抗体药，与安慰剂相比，可显著减缓早期症状性阿尔兹海默病患者的认知和日常功能综合指标的下降。这一新闻一出，随即引发了业界的广泛关注和热议。众所周知，阿尔茨海默病是老年人中最常见的神经退行性疾病，不但对患者本身，而且对他们的家庭、社区和整个社会都有相当严重和深远的负面影响[2]。

Donanemab可以与N3pG的淀粉样蛋白亚型特异性结合，通过靶向这一亚型，donanemab能够特异性地与大脑中的淀粉样斑块相结合，从而促进淀粉样斑块的清除。“淀粉样蛋白”假说指出，阿尔茨海默病的起因是由于患者大脑中的淀粉样蛋白前体（APP）被切割产生淀粉样蛋白（Aβ），这些淀粉样蛋白单体会不断聚集生成2聚体，寡聚体，最终形成淀粉样斑块沉积。很多在研疗法的策略是抑制Aβ的产生，或者2聚体和寡聚体的形成。

Donanemab达到了试验的主要终点，即阿尔兹海默病综合评分量表(iADRS)从基线到76周的变化，相较于安慰剂，治疗组患者综合指标的下降减缓了32%，在统计学上具有显著意义。iADRS是一种临床综合评估工具，结合了认知指标ADAS-Cog13 和功能指标ADCS-iADL，这是阿尔兹海默病临床研究中常用的两个指标。与安慰剂相比，donanemab还显示出所有预设的次要终点（测量认知和功能）方面具有一致的改善，但并未在每个次要终点上都达到了名义上的统计学意义。

图4：Donanemab旨在特异性地与大脑中的淀粉样蛋白斑块相结合，从而促进它们的清除

在这项临床2期研究中，TRAILBLAZER-ALZ试验招募了272名患者。淀粉样蛋白成像所测量的结果显示，donanemab治疗通过靶向N3pG β淀粉样蛋白，可迅速清除高水平的淀粉样蛋白斑块。在TRAILBLAZER-ALZ试验中，接受donanemab治疗的患者在76周时相比基线淀粉样蛋白斑块平均降低了84个centiloid单位，基线值为108 （低于25个centiloid单位被认为是典型的淀粉样蛋白阴性扫描结果）。在这项研究中，一旦患者的斑块水平连续两次测量时都低于25个centiloid单位或任何一次测量时低于11个centiloid单位，患者则停止接受donanemab给药而改用安慰剂。

图5: AD在研靶点

AD犹如一块“记忆橡皮擦”，这种特殊的疾病不仅使患者本人痛苦而难以言之，更让家人为之担忧。虽然，AD新药的研发困难重重，但是随着2021年年初公布的Donanemab抗体治疗结果，相信未来会有越来越多的新疗法被开发应用。我们也知道，如果有任何一款可治疗AD的药物上市，它的价值将远远高于药物本身的销售额。

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