MCE公司：新型STAT3抑制剂

在所有的STAT蛋白家族成员中，STAT3蛋白具有重要的生物学功能，介导细胞生长、分化、迁移和凋亡等生理功能，其异常激活与细胞恶性转化、肿瘤增殖、分化和凋亡障碍密切相关，因此得到了最广泛的关注。

信号传导及转录激活因子 (Signal Transducer and Activator of Transcription，简称STAT) 是存在于细胞质中的一种信号转录蛋白。该蛋白家族包括七个亚型，分别是 STAT1-4、STAT5A、STAT5B 和 STAT6。在结构上，它们都包含六个结构域：N端区域 (amino-terminal domain)、卷曲螺旋区域 (coiled-coil domain)、DNA 结合域 (DNA-binding domain)、连接区域 (linker domain)、SH2 结构域 (SH2 domain)、转录激活区域 (carboxy-terminal transactivation domain)。其中 STAT 蛋白的活化通过转录激活区域的酪氨酸或者丝氨酸的磷酸化实现。顾名思义，该蛋白在细胞内担任着双重的角色：细胞质中的信号传导与细胞核中的转录激活。而在所有的 STAT 蛋白家族成员中，STAT3 蛋白具有重要的生物学功能，介导细胞生长、分化、迁移和凋亡等生理功能，其异常激活与细胞恶性转化、肿瘤增殖、分化和凋亡障碍密切相关。因此得到了最广泛的关注，并被各大制药公司和科研机构广泛研发。

研究动态

本研究针对 STAT3 C端的卷曲螺旋 (coiled-coildomain) 区域采用 AlloFinder 的策略进行计算机虚拟筛选，最后获得变构活性小分子 K116。荧光偏振实验表明该化合物对 STAT3 的 IC50 为7.99 μM，表面等离子共振实验测得化合物对 STAT3 的 Kd 值为3.22 μM，Western Blot 实验表明化合物可以在 MDA-MB-468 细胞及 DU145 细胞中抑制 STAT3 Y705 磷酸化且对上游激酶 Src 没有影响。分子对接结果显示化合物可以与 STAT3 蛋白中的 Asp171、Gln202，Met213 产生疏水作用，并且与 Asn175 形成氢键作用。（图1）多重氨基酸定点突变实验表明化合物作用于预测的结合位点。（图2）

图1. STAT3变构调节剂的发现和实验验证。
（A）化合物 K116 的结构及预测的变构位点。
（B）表面等离子共振实验
（C）荧光偏振实验
（D）Western Blot实验。（图片来源《Nucleic AcidsResearch》）

图2. 氨基酸定点突变实验。（图片来源《Nucleic AcidsResearch》）

细胞增殖抑制实验表明，化合物 K116 可以抑制 STAT3 高表达的肿瘤细胞株 MDA-MB-468 及 DU145 的增值，其 IC50 分别为 4.46 μM 和 23.85 μM 。此外，还可以浓度依赖性的诱导细胞的凋亡，主要表现为 Western Blot 实验中 Caspase3 的表达增多和抗凋亡蛋白 Bcl-xl 的减少。（图3）

图3. K116对STAT3的生物学评价（图片来源《Nucleic AcidsResearch》）

M君有话说：

本研究的关键意义在于发现了一种新型的 STAT3 变构位点抑制剂 K116，多种实验证明该化合物作用于 STAT3 卷曲螺旋结构域，且具有较好的细胞活性。

参考文献：

[1] Huang, M. et al. AlloFinder: a strategy for allosteric modulator discovery and allosterome analyses. Nucleic Acids Research, 2018, doi: 10.1093/nar/gky374.

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