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HSP90 是热休克蛋白的核心成员之一，它调控的很多客户蛋白均与肿瘤等疾病的发生和发展关系密切。HSP90 抑制剂通过与靶点结合抑制其活性，导致其客户蛋白无法正确折叠而降解，可从多环节多途径影响细胞生物学效应。

蛋白质是生物体细胞、组织的重要组成部分，参与完成生物体内重要的生理活动。在细胞中，一些蛋白质不能自行折叠成正确的三级结构，需要细胞中分子伴侣的参与。分子伴侣帮助完成新生及应激失活蛋白质的折叠、组装、转运及降解，和泛素-蛋白水解酶系统共同维护生物体内蛋白质的生成和降解平衡。

热休克蛋白 (Heat Shock Proteins，HSPs) 是分子伴侣家族中最为重要的成员，而 HSP90 是热休克蛋白的核心成员之一。HSP90 既是细胞应激反应的生物标志物，也是细胞内重要的分子伴侣蛋白。HSP90 调控的很多客户蛋白，如 EGFR、Met、Raf-1、IKK、p53 等，均与肿瘤等疾病的发生和发展关系密切。HSP90 抑制剂通过与靶点结合抑制其活性，导致其客户蛋白无法正确折叠而降解，可从多环节多途径影响细胞生物学效应，因此 HSP90 抑制剂在肿瘤治疗等领域展示出良好应用前景。

研究动态

近期报道了一种新型香豆素吡唑啉类 HSP90 抑制剂，其中化合物 HCP1 具有良好的生物学活性（图1），对 A547 细胞的生存活力抑制 IC50 值达到4.7 μM，还可以诱导 A549 肺癌细胞凋亡，阻碍其高水平自噬通量，该文献提供了一个有效的工具分子来探究肺癌治疗的潜在机制。

图1. HSP90 抑制剂 HCP1 （图片来源：《J. Med. Chem.》）

对接结果显示 HCP1 深入到了 HSP90 氨基端的 ATP 酶催化位点；免疫共沉淀实验表明 HCP1 可以剂量依赖性地阻断 HSP90 蛋白与 HSP90 蛋白抗体的相互作用，且在5 μM的浓度下就能发挥抑制效果，这些实验说明 HCP1 与 HSP90 蛋白具有直接的相互作用。此外，HCP1 还可以在细胞水平剂量依赖性的降低了 A549 肺癌细胞的生存能力，抑制活性 IC50 值达到4.7 μM（图2）。

图2. HCP1 靶向 HSP90 蛋白（图片来源：《J. Med. Chem.》）

HSP90 抑制剂通常使客户蛋白活动减少，并通过泛素-蛋白酶体系统降解客户蛋白。AKT 和 Iκβ 是 HSP90 的客户蛋白，NFκB(p65) 是 Iκβ 的下游蛋白质。试验结果表明，HCP1 可以在10 μM浓度下显著降低 AKT 和 NFκB(p65) 的蛋白质水平，且不改变 HSP90 蛋白水平。（图3）

图3. HCP1 靶向 HSP90 调控客户蛋白（图片来源：《J. Med. Chem.》）

随后研究者研究了 HCP1 在 A549 肺癌细胞中的功能，主要包括对乳酸脱氢酶 (LDH) 的活性影响、对正常血管内皮细胞生长的影响以及对该细胞凋亡的影响。试验结果显示，当加入 HCP1 后，LDH 的活性与对照组相比无明显差异，这一结果说明 HCP1 不会诱导 A549 细胞的坏死。加入 HCP1 也不影响正常的人类脐静脉内皮细胞 HUVECs 的细胞存活能力。（图4）此外，HCP1 还可以诱导 A549 细胞的凋亡。

图4. HCP1 对 A549 细胞 LDH 活性以及对 HUVEC 活力的影响（图片来源：《J. Med. Chem.》）

自噬和细胞凋亡以多种方式进行，LC3 是自噬小体的标记物，自噬小体的积累可以代表自噬的诱导作用。当加入 HCP1 后，可以增加 A549 细胞中 LC3II 蛋白含量。与此同时，p62（自噬的选择性底物）的蛋白水平也增加了，这表明 HCP1 可能阻断自噬流量。总的来说，HCP1 阻碍了 A549 细胞的自噬流量，这可能导致最终的细胞死亡。（图5）

图5. HCP1 诱导 A549 细胞自噬（图片来源：《J. Med. Chem.》）

M君有话说：

本研究的关键意义在于发现了一个特异性靶向 HSP90 的抑制剂 HCP1，它对 HSP90不仅具有直接的相互作用，还可以诱导 A549 肺癌细胞凋亡，阻碍其高水平自噬通量。这将为肺癌治疗的潜在机制探究以及药物开发带来新的启发。

参考文献：

[1] Wei Q, et al. Discovery of novel HSP90 inhibitors that induced apoptosis and impaired autophagic flux in A549 lung cancer cells. Eur. J. Med. Chem. 2018, 145: 551-558.

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