精准医学：对治疗有特殊响应的肿瘤的分子特征

易点评
这篇文章利用了多平台基因组学对大量不同类型癌症患者的临床数据进行分析，探究一些病人对癌症治疗产生特殊的积极反应的原因。分析结果显示，在23%的病例中确定了取得治疗成功与产生罕见反应的可能分子机制，并解释了产生这种现象可能与合成致死性和癌基因成瘾有关。尽管作者阐述了关于癌症治疗的特殊反应的机制，但在还存在着一些临床上无法解释的问题。这篇文章不但促进了对ER病例的重新分析，还为未来针对这类特殊的治疗反应更大规模的研究奠定了基础，同时也为开发基于表观遗传的新试验、新疗法、新药物的相关研究做出了贡献。

摘要
一小部分晚期癌症患者的存活时间明显长于一般的临床肿瘤患者。通过对个体患者肿瘤活检组织的基因组分析，明确了出现治疗异常现象的分子机制。在这里，作者分析了111名具有特殊治疗反映的患者肿瘤样本，使用多种技术来探究遗传和表观遗传变异以及肿瘤微环境，揭示了近四分之一患者产生特殊治疗反应的可能机制。这些机制被分为四大类：DNA损伤应答、细胞内信号转导、免疫途径的参与、以及具有良好预后特征的遗传改变，其中有一些肿瘤具有多个类别的特征。分析结果揭示了一种可用于治疗的合成致死关系以及有助于治疗的罕见遗传损伤，同时还提供了大量关于可能影响癌症治疗反应的致癌机制的可检验假设。

背景
癌症的治疗效果往往取决于肿瘤不同特征的组合，特征一般包括体细胞突变、表观遗传图谱、种系多态性和肿瘤微环境等。通常情况下，癌症治疗只会对一小部分患者产生有意义的反应，这些患者被称为“特殊反应者”(ERs)，然而这些治疗成功的案例的分子机制还没有得到系统的研究。尽管如此，早期的研究表明，对这类患者的肿瘤进行基因分析可以深入了解影响治疗反应的致癌过程。癌症的这种特殊反应是罕见的，因此可能导致特殊反应的遗传损伤也将是罕见的。与治疗反应相关的遗传事件可分为两类：癌基因成瘾和合成致死性。癌基因成瘾是指某些肿瘤的生成和发展依赖于某个致癌基因，并针对该蛋白质或下游通路治疗敏感的现象。而合成致死性的概念是基于这样一个事实，即哺乳动物细胞对恶性肿瘤拥有有冗余的调节通路，如果肿瘤基因发生突变，使控制细胞存活的两条平行信号通路中的一条失活，那么针对第二条信号通路的药物就可能会对该肿瘤特别有效，这种反应就可以被认为是异常的。另外，免疫细胞罕见且随机的“觉醒”也可能在癌症治疗的特殊反应中发挥作用。
这些或其他假设是否能解释癌症治疗中的异常反应现象尚不明确，因为分子水平分析的ER病例数量有限。因此，作者试图使用多种技术对一大批ER患者肿瘤活检组织的基因组进行分析，以探讨癌症患者对治疗产生特殊反应这种现象的分子机制。

结果

DNA损伤应答

在常规癌症治疗中会频繁使用利用DNA损伤反应机制与细胞毒性药物化疗相结合的治疗方式。1例多形性胶质母细胞瘤(GBM)患者(ER0366)先后接受手术、局部卡莫司汀和放射治疗(图1A)。并使用替莫唑胺预防复发，在治疗的10余年间病情得到了很好的控制(图1B)。替莫唑胺诱导的DNA甲基化有两条平行的修复途径：MGMT(O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶)对O6-甲基鸟嘌呤的直接修复(DR)以及更常见的N3-甲基腺嘌呤(N3mA)和N7-甲基鸟嘌呤(N7mG)加合物进行的碱基切除修复(BER)(图1C)。在ER0366肿瘤中，MGMT启动子甲基化导致MGMT mRNA相对于其他ER肿瘤的低表达(图1D左侧)，从而使DR途径失活。肿瘤还激活了BER通路，并沉默了APEX1 mRNA的表达(图1C IV；1D右侧；1E)。作者将患者对替莫唑胺的特殊反应归因于一种罕见的遗传易感能力，这种能力能够同时失活修复替莫唑胺诱导的DNA修饰的两条主要途径，DR和BER。
另1例转移性结肠腺癌患者(ER0474)在1期临床试验中接受替莫唑胺联合研究药物TRC102治疗后，病情在持续45个月中得到了几乎完全缓解(图1F)。ER0474与ER0366一样，MGMT的表达被启动子甲基化抑制，但与ER0366不同的是，BER途径中没有遗传损伤。作者假设替莫唑胺和TRC102的联合治疗对该患者有效，并将替莫唑胺加TRC102的临床试验扩大到另外16名结肠腺癌患者中，采用免疫组织化学方法检测其中11例患者活检组织中MGMT的表达。检测结果显示部分对治疗有反应的肿瘤不表达MGMT，而10个对治疗没有反应的肿瘤强烈表达MGMT(图1H)。这些研究结果表明这种联合治疗对缺乏MGMT表达的肿瘤患者最有效。

图1.具有DNA损伤应答通路中基因损坏特征的特殊反应者

细胞内信号转导途径
针对致癌信号通路最常见的药物是曲妥珠单抗或贝伐珠单抗。有1例转移性雌激素受体阳性乳腺癌(ER0512)患者在接受曲妥珠单抗治疗后，病情在2.4年期间得到部分控制(图2A)。虽然患者在临床上表现出HER2+，但与完整的TCGA乳腺癌相比，肿瘤中ERBB2 mRNA的表达非常低(图2B)。使用阿那曲唑进行治疗是因为雌激素受体在肿瘤中的表达，阿那曲唑是一种芳香化酶抑制剂(CYP19A)，可以将睾酮转化为雌二醇。在TCGA和ER乳腺癌队列中，CYP19A1在该患者肿瘤中的表达位于所有样本的前1.5%(图2B)。因此，该患者的异常反应可能是由阿那曲唑引起的。另一个患者ER0096的胃肠道间质瘤有KIT外显子11缺失，导致KIT亚型具有结构活性。这名患者对靶向药物Sonitinib有着较明显的反应(图2C)。基因表达分析显示的KIT以及Sonitinib靶向的几种酪氨酸激酶(KDR、FLT1和FLT3)高表达可能是导致异常反应的原因(图2D)。而在已有的研究中已经将这些靶点的高表达与对Sonitinib的反应联系在了一起。
图2.具有信号通路中基因损坏特征的特殊反应者

免疫微环境
考虑到免疫监测在癌症中的作用，作者使用免疫肿瘤学基因表达谱和免疫组织化学方法检测了ER肿瘤中的免疫细胞浸润，使用TCGA肿瘤作为对照。ER肿瘤中B细胞和激活的(CD56dim)自然死亡(NK)细胞的特征高于TCGA肿瘤(图3A)。值得注意的是，新出现的研究已经将治疗反应与肿瘤浸润性B细胞和激活的NK细胞的丰度增加联系在一起。
作者在研究一名转移性尿路上皮癌患者(ER0401)的特殊反应时发现了一种不寻常的免疫机制，该患者在化疗、放疗和手术失败后接受了免疫检查点抑制剂nivolumab的治疗并产生了持续7个月的有效反应，但是这种结果只有3%的膀胱癌患者出现了(图3B)。该患者的肿瘤表达了高水平的PDCD1(编码nivolumab靶标PD-1)和CD274(编码PD-1配体PD-L1)(图3C)。它还含有大约32个包含MDM2和IFNG的扩增子(编码干扰素-g；图3D)，这两个基因的表达水平都非常高(图3E)。免疫组织化学染色显示CD3+T细胞丰度相对较低(图3F，上图)，但与其他ER和TCGA样本中的肿瘤浸润性淋巴细胞相比比例适中(表S4)。CD3+T细胞通常会产生干扰素-g。因此，作者采用原位mRNA杂交的方法，研究高水平的IFNG扩增是否可能导致恶性膀胱细胞高表达IFNG mRNA。事实上，IFNG mRNA在恶性膀胱癌细胞和稀疏的CD3+T细胞中都有很强的表达(图3F，中图，放大的T细胞在图3F，下图)。干扰素-g在促进抗癌免疫方面发挥着重要而复杂的作用，其表达与对检查点封锁的有利反应有关，该特点为这种特殊反应提供了一个潜在的解释。

图3.特殊反应者的免疫微环境

预测遗传学
作者定义了一个“预后遗传学”类别，包括带有基因损伤的ER肿瘤，这些肿瘤的基因损伤目前尚不被认为与良好的预后相关。尽管预后遗传学类别的ER患者在一线治疗后也会复发，但他们在抢救治疗后的特殊存活率可能是由于他们预后良好的基因组特征所推动的。
其中一个预后良好的遗传病变是针对DNA复制聚合酶ε的突变，这些罕见突变出现在不到1%的胶质瘤中(在398例TCGA卵巢浆液性癌中未检测到)。ER患者的长期生存可能反映了这种POLEs突变在其他癌症类型中的良好预后，可能涉及对突变新抗原的免疫识别.

复合ER机制
有16例(62%)1级病例发生了分子改变，具体可分为两种或更多ER类型。其中一个样本是IVb期子宫内膜癌(ER0454)，使用紫杉醇、卡铂和替西罗莫斯后病情得到控制，在诊断5.8年后存活(图4A)。外显子组测序显示，针对参与DNA修复的三种蛋白-BRCA2、SLX4和WRN-的失活突变可能使肿瘤对卡铂治疗敏感。此外，激活的PIK3CA突变和失活的PTEN突变可以促进对PI3激酶/mTOR信号的依赖以及对mTORC1抑制剂temsirolimus的敏感性(图4B)。肿瘤测序还显示由于MLH1甲基化和沉默导致的微卫星不稳定性(MSI)(图4C)。MSI子宫内膜癌与相对良好的预后和丰富的微环境免疫细胞有关，像在这个ER瘤中观察到的那样可以归因于它们突变负荷的增加(图4D)。因此，这个肿瘤表现出四种ER类型的特征，这可以单独或共同解释观察到的良好预后的结果。

图4.特殊反应者表现出多个类别的特征

参考文献：Wheeler DA, Takebe N, Hinoue T, Hoadley KA, Cardenas MF, Hamilton AM, Laird PW, Wang L, Johnson A, Dewal N, Miller V, Piñeyro D, Castro de Moura M, Esteller M, Shen H, Zenklusen JC, Tarnuzzer R, McShane LM, Tricoli JV, Williams PM, Lubensky I, O’Sullivan-Coyne G, Kohn EC, Little RF, White J, Malik S, Harris L, Weil C, Chen AP, Karlovich C, Rodgers B, Shankar L, Jacobs P, Nolan T, Hu J, Muzny DM, Doddapaneni H, Korchina V, Gastier-Foster J, Bowen J, Leraas K, Edmondson EF, Doroshow JH, Conley BA, Ivy SP, Staudt LM. Molecular Features of Cancers Exhibiting Exceptional Responses to Treatment. Cancer Cell. 2020 Nov 16. pii: S1535-6108(20)30546-8. doi: 10.1016/j.ccell.2020.10.015. PubMed PMID: 33217343.

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