Science经典综述：转化基因组学和精准医学：从实验室走向临床

原文链接：https://science.sciencemag.org/content/365/6460/1409

转化基因组学和精准医学：从实验室走向临床

Translational genomics and precision medicine Moving from the lab to the clinic

摘要：转化基因组学旨在把遗传学的研究发现转化应用于临床来改善人类健康。基因组学和相应分析技术的进步以及数字革命，使得其进一步成为可能。这些进展能让预后标记物的开发、量身定制的干预措施和预防性方法得以实现。我们正处于通过多基因风险评分结合经典的流行病学风险因素来预测特定疾病风险的时代。这将获得更好的风险分层和临床决策。深入理解全基因组序列和明确表型特征之间的关联，将有助于生物标志物的开发，从而促进诊断，预测疾病的发展轨迹，并更好地针对最可能有反应的患者进行相应的治疗。

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前言

近年来的技术进步加速了人类遗传学领域的发展，可对个人和群体在全基因组范围内鉴定序列变异。这让更多的孟德尔疾病新变异被鉴定到；对于更常见的复杂疾病，通常是多种遗传效应和环境效应相结合起来增加疾病风险，至今已经鉴定了数千个遗传易感性位点。将这些科学发现转化到医疗保健的改进中，实现从信号的鉴定到信号的功能注释，再最终到临床治疗，需要通过大规模数据、处理丰富信息的先进计算工具包的开发；并解决道德、法律、社会和经济问题；从而将基因组学有效地整合到常规的临床实践中。

从遗传机制阐释到医疗保健转化的改善，可以在一些应用例子中看到，如精确医学已经在一些罕见的单基因疾病的临床上使用，即让一些受益于特定治疗或预防策略的病人获得更精准的预测。例如，ivacaftor是一种用于改变囊性纤维化跨膜电导调节通道的药物，已被许可用于4%至5%囊性纤维化患者，这些病人的蛋白质发生了特定的突变(1)。目前，癌症研究正在基于精准医学根据肿瘤的突变来进行靶向治疗，促进了该领域从基因组学到疾病机制和新药开发的深入认知。例如，基因组测序与基于多组学的分子特征分析相结合，加速了个性化干预的发展，例如CAR-T免疫疗法(2)。对于由多种遗传因素和环境因素共同导致的常见疾病，进展则较为缓慢。然而，鉴定驱动突变的方法逐渐开始出现；例如，最近的研究确定了影响二甲双胍疗效(3)和耐受性(4)的突变，二甲双胍是2型糖尿病的一线治疗药物，并有可能影响患者的护理。

在这篇综述中，原文作者聚焦于复杂疾病的遗传学，并探索遗传学和基因组学的发现如何转化促进以改善人类健康(具体如图1所示)。

图1. 复杂疾病的基因组学转化示意图。人类健康的改善(内圈)是通过不同层次(外圈)上的各种里程碑事件来实现的。（图片来源：Zeggini et al. Science, 2019）

基因组学的研究如何转化为临床应用？

精准医学

复杂疾病的遗传学研究产生的一个直接临床应用是将现有的疗法更好地瞄准最有可能有反应的患者，或避免对那些可能发生不良反应的患者进行治疗。个人基因组的具体信息可以用于估计患者疾病发展的可能性，以及给以预防护理为目标带来的可能好处，或者帮助为患者选择最佳的治疗方案。在最佳治疗的背景下，可为精准医学提供有效信息的遗传学研究，包括“药物基因组学”研究（影响药物药代动力学的遗传变异识别）和致力于定义疾病“endotypes”的遗传学研究，这些疾病的“endotypes”可能反映处于同一诊断下但具有不同最佳治疗策略的不同潜在疾病致病机制。

大多数常见的复杂疾病，表现出了不同的病程和不同的治疗反应；如在美国最畅销的10种药物中，假如有4至25名患者接受了治疗，只为使其中一名患者获得良好的疗效即可(5)。这不仅造成了公共卫生资源的负担，也使得那些接受治疗但没有取得显著临床反应的患者通过药物副作用或延迟转换到更好的替代疗法而造成了潜在的危害风险。这说明需要开发更好的靶向治疗方法。

美国(6)和欧洲(7)已经相继建立了推进精准医学议程的措施，但进展相对缓慢。其中一个限制因素就是对疾病发展或治疗反应的测量，通常是基于临床终点（clinical end points）而不是生物标志物。遗传学研究可以确定测量结果的哪些组成部分是可遗传的，因此是可预测的，这可能有助于发展更客观的测量结果(8)。识别药物反应预测因子的另一个挑战，是药物依从性（drug

adherence）差，这在慢性复杂疾病中很常见。至少四分之一的患者没有按照规范进行治疗(9)，这种错误分类的程度影响了遗传学和其他生物标志物研究以识别反应预测因子（predictors

of response）的能力。尽管面临这些挑战，一些药物反应的遗传标记逐渐被发现，例如人类白细胞抗原(HLA)-C*06:02与银屑病的生物治疗反应的关联(10)，以及人类白细胞抗原-DRB1与类风湿性关节炎的严重程度、死亡率和对生化药物治疗反应的关联(11)。

未来的精准医学研究，将在药物基因组学研究和识别大多数常见复杂疾病endotypes的背景下，考虑无反应和不粘附的影响。使用生物标志物而不是临床终点作为结果指标，将提供更客观的反应指标，更密切地反映每个患者的潜在致病生物学过程。

功能基因组学和新药靶标的研发

复杂疾病的全基因组关联研究(GWAS)，已经成功鉴定了与众多表型强关联的特定的序列变异。但这些关联主要是一些中等或小的影响，尽管也有一些显著的例外，包括人类白细胞抗原等位基因，这些等位基因在自身免疫性疾病的易感性中往往发挥较大的作用(12)。此外，罕见或特定人群的常见变异对骨关节炎(13)和2型糖尿病(14)等复杂性状也有较大影响。然而，即使遗传效应很小，就药物开发流程而言，它也可以提供有用信息。事实上，最近的研究表明，对疾病有潜在遗传支持的基因，在临床开发中作为成功药物靶标的可能性是前者的两倍(15，16)。尽管有遗传支持的药物靶标最多的例子来自家族罕见疾病的研究，其中罕见变异在疾病中具有高外显率和较大影响(例如，PCSK9)(17)，但GWAS信号强烈暗示了已知药物的靶标基因(如图2所示)。这为GWAS可识别潜在新药物靶标的能力，提供了可回溯性的证明。此外，GWAS研究还发现了其他适应症的药物再利用机会(18，19)，其中有些已经是批准的药物，它们可能对其他疾病的治疗起到好的疗效。

图2. 鉴定治疗靶标。（图片来源：Zeggini et al. Science, 2019）

目前，在4000多项GWAS研究中已发现了约138000个与疾病状态或数量表型显著相关的遗传信号。尽管这些信号中的每一个都可作为重要基因和生物学通路的路标，但信号与相应基因的关联机制仍然是一个主要的瓶颈。尽管一些信号非常明确地与特定的基因相重叠，例如，通过实验验证功能性氨基酸的变化或终止密码子的引入，但大多数遗传信号的跨度非常广泛，如跨越多个突变和多个基因，或完全落在基因区域之外等，这些都导致难以识别变异具体调节的基因。

计算生物学的方法可将信号映射到具体的效应基因；而且研究的样本量越来越大、深度测序的reference panel (可预估genotype arrays未捕获的变异)、还有来自不同种族群体的样本，使得遗传信号的关联能够被细化到更小的区域。然而，确定具体哪个基因被调控，哪个变异体是诱因仍然是一个挑战。调节基因表达的基因变异可能是功能性的，也可能存在于开放的染色质区域，但这可能因细胞的类型或刺激条件而异。不同条件下的多细胞类型和多种组织，以及越来越多的多组学数据，如转录组学、蛋白质组学、染色质开放区域和组蛋白修饰等，极大地促进了变异信号与基因关联研究的发展。国际上正努力开展各种项目，如基因型-组织表达(GTEx)项目、ENCODE、ROADMAP、BLUEPRINT等(20-22)，为研究组织的特异性基因表达和调控提供了众多公开可用的资源，而且这些资源可用于识别与GWAS信号的相关联的转录本(23)。基因和蛋白质表达数据的研究、调节基因组特定区域的表观遗传标记的注释以及染色体间的相互作用，已经为大量的GWAS信号识别了潜在致病突变和基因(如图3所示)。例如，在2型糖尿病中，人类胰岛细胞中相关遗传变异的功能注释能够精确定位20%的疾病位点(24)。尽管这些方法能够揭示遗传信号的潜在机制，并为目标分子的实验设计提供信息，但它们通常受到了可用分子水平的数据和疾病相关组织的范围，以及样本大小和可重复性的限制(如图2所示)。现在的挑战是将这些研究扩展到不同的发育阶段以及不同的刺激和不同的疾病条件下还有不易获得疾病细胞类型，以便与大规模的遗传学研究相结合。最近建立的人类细胞图谱(HCA)侧重于通过使用新兴的单细胞“组学”技术和完整组织的方法，构建所有人类细胞的参考图谱，从而提供更高的分辨率(25)。这需要加快相应技术的开发的进程，例如高通量筛选、遗传操作和细胞表型充分进行相结合。

图3. 鉴定致病突变的途径。（图片来源：Zeggini et al. Science, 2019）

对于某些人类组织的研究仍然是一个挑战，但是体外分化的人类诱导多能干细胞提供了可以分化为其他无法进入的细胞类型的方案，为在合适的细胞类型中研究特定疾病的相关变异提供了可能性。然而，这些研究是新的，目前仍在了解这些系统是否对人群级医疗的应用具有代表性。

总之，这些努力尝试将增加靶标识别的准确性，加速从GWAS发现到治疗干预的转化。

预测、预防和预后

常见复杂疾病的风险，通常是由成千上万的变异共同导致的，这促使了通过多基因风险评分（polygenic risk scores，GRSs）来预测疾病发展可能性的发展。由于这些变异通常发生频率比较常见，所以它们对总体风险的贡献很小，通过结合多个变异的信息，按它们影响的大小进行加权，则有可能单独提高临床数据的预测价值。基因风险评分(GRSs)已经被开发出来，其只包含能通过严格过滤标准的信号或者捕获更大比例的全基因组风险信息（通常称为多基因风险评分）。包含在GRS分数中的变量选择是由分数的预期用途决定的（例如，证明特定遗传风险因素对疾病风险的综合影响

或临床预测工具的开发），还有其预测能力由分数中包含的变异数、变异在人群中的频率、权重的选择以及环境风险因素的贡献等共同决定的。

最近，Khera等人(26)的一项研究，论证了多基因风险评分在五种常见疾病中的作用，表明大约20%的人口有三倍的风险患一种或多种常见疾病；这相当于罕见的高外显率致病变异所带来的风险水平(26)。当比较高风险和低风险GRS分数的十分位数时，慢性阻塞性肺疾病（COPD）的相对风险几乎为5倍，当与吸烟者慢阻肺的绝对风险估计值相结合时，在最高风险分数十分位数的吸烟者中，慢阻肺的绝对风险为82.4%（与最低十分位数吸烟者的17.4%相比较）(27)。肥胖(28)和血压(29)是心血管疾病2型糖尿病等多种疾病的常见危险因素，它们被认为是可以改变的，而且在人群中也显示出显著的差异。从公共卫生的角度来看，在高遗传易感性的背景下，这些风险因素能够在多大程度上得到改变，以及实施这种改变的最有效手段，是需要优先考虑的研究领域，并加快实施。

多基因风险评分（GRSs）作为复杂疾病的预防策略，其在基于人群的基因筛查中的效用，取决于所研究疾病的频率以及相关变异所带来的遗传风险。它很可能适用于常见的复杂情况，如冠状动脉疾病，其影响西方国家10%到20%的人口(30)。然而，对于一些患病率较低的复杂多基因疾病(小于人口的5%)，即使那些具有最高遗传风险的人，也有可能不发生相应的疾病：例如，在人群患病率为1%的疾病中(如类风湿性关节炎)，即使风险增加20倍的人，仍有80%的机会不基于遗传风险而得此类疾病。此外，由于人口中遗传风险较低的个体越来越多，已有的研究表明人口中的大多数病例来自疾病遗传风险较低的人群(31，32)。年龄相关性黄斑变性就是一个典型的例子：它影响5%的75岁以上的人群，是GWAS发现的遗传关联中最早的一批，其两种遗传易感性变异导致疾病发展的风险增加了50倍。然而，只有20%的患者携带高风险的遗传变异体，这意味着大多数病例来自于遗传风险较低的患者，目前的基因筛查还不包括在指南中(33，34)。尽管如此，遗传信息在预测黄斑变性方面的进展，增加了超过临床特征的价值，特别是那些病情不太严重的患者中(35)。

因此，利用多基因风险评分（GRSs）实施疾病的筛查，需要仔细考虑选择哪些风险阈值作为筛查决策的条件，也要单独考虑临床信息以外的附加值(36)。对于常见的复杂疾病，如中风和冠心病，遗传因素和环境因素都会导致疾病的风险，而且环境因素会产生更大的影响(37，38)。这些可变的环境风险因素意味着，识别那些具有疾病高遗传风险的人仍然可以有效地对其行为改变产生影响。在类风湿性关节炎患者无症状的一级亲属的随机对照试验中，遗传风险信息的揭示可以诱导积极的行为改变，包括停止吸烟的增加和更好的牙齿卫生，这两者都是环境风险因素(39)。由于多基因风险评分试验，可能要求改变生活方式以应对个体疾病的风险，因此需要进一步的研究，来评估如何实施最佳策略以促进这种变化。

除了识别那些最有可能发展成疾病的人之外，利用多基因风险评分（GRSs）还可以通过识别那些最有可能快速发展或出现更严重疾病表现的疾病患者，为更早和更有效的治疗提供发展相应精准医学方法的指导信息(26，40)。此外，使用与疾病相关的数量特征，来定义表征个体疾病的潜在生物过程，有望帮助患者的分层；例如，主要因胰岛素分泌缺陷而患有2型糖尿病的患者，可能对专注于恢复胰岛素分泌的治疗有更好的反应，而不是改善胰岛素在目标组织中的作用(40)。此类研究需要前瞻性的大量收集具有高质量表型数据的患者样本，以确定疾病的轨迹和/或对疾病的亚型进行分类，如果多基因风险评分（GRSs）要为临床护理提供信息，这一点尤为至关重要。

如果研究进展要转化到临床应用中，任何对临床服务的会造成潜在额外损害的基因检测都需要考虑。例如，在患者的常规临床护理中，引入影响warfarin 代谢的变异基因检测，可从warfarin抗凝治疗报告中获得益处(41)。但是，获得结果所需的45分钟时间影响了临床的工作流程，并可能需要重组相应的服务(41)。

利用多基因风险评分（GRSs）在疾病的预测和预防方面有许多潜在的应用，但在具体设计和实施时需要小心，例如要考虑在人群之间和人群内部的可转移性(42)。到目前为止，大多数的遗传风险评估都是基于欧洲人的研究数据开发的，尽管这种风险评估在不同的血统之间存在一些普遍性，但很明显，其预测能力随着血统的差异和次要等位基因频率的变化以及相关环境的差异而降低(27，43)。如果将生殖健康服务纳入到临床决策或公共卫生干预中，那么针对血统和人群的生殖健康服务的发展，对于确保医疗保健的公平性和患者的最佳利益至关重要。

如何加速研发流程？

不同人群中的基因组学

目前的大多数基因关联研究都主要集中在欧洲血统的人身上。这不仅导致我们对遗传性疾病的理解存在偏差，而且还会造成根本的差距，因为不同的人群特征有助于识别和精确描绘致病变异。如，极端的情况，孤立的种群表现出高度的遗传相似性(44)，而非洲种群的特征具有高度的遗传多样性(45)。因此，在孤立的人群中，普通人群中的罕见保护性或有害变突变频率可能会增加，从而更容易被检测到。相比之下，高度多样化的非洲人群可以通过精细绘图，帮助确定复杂疾病的结构，并揭示因人群之间等位基因频率的差异而遗漏的关联(45)。例如，G6PD突变与糖化血红蛋白水平下降相关，该突变在非洲人群中常见(minor allele frequency，次要等位基因频率为11%)，但在欧洲人群中罕见或不存在，从而与血糖水平无关。因为糖化血红蛋白（HbA1c）升高是2型糖尿病的一个诊断标志物，而2型糖尿病是一种影响全球超过4亿人的慢性疾病，如果仅基于糖化血红蛋白水平来预测，这可能导致严重低估非洲血统人群的2型糖尿病患者(46)。在将来，基因组医学的下一个前沿，将需要包括所有人群的全基因组测序，以全基因组范围内准确描述和理解基因变异与疾病的关联。

深层表型特征

回顾性和前瞻性的纵向关联电子健康记录(electronic health records，EHRs)与遗传数据可让研究队列更好的临床特征化，并能发现新的疾病遗传关联、疾病亚型还有疾病相关的定量表型。一些大规模的生物库（biobanks）和人群，如英国生物库(50万人参与)、All of Us initiative (100万以上的人参与)，还有百万退伍军人方案（Million Veterans Programme）等，现在都记录了与环境健康和生殖健康相关联的年龄(47)。已经有成功的转化实例将基因组学与电子健康记录（EHRs）相结合；例如，鉴定与冠状动脉疾病发展和随后的单克隆抗体失活相关的血管紧张素转化酶抑制剂3（ANGPTL3）的功能缺失突变，为疾病的预防提供了希望(48)。

与在研究队列环境中收集的信息和测量结果不同，临床获得的电子健康记录（EHRs）没有记录在研究中，因此更容易出现偏差、不一致和噪音。医疗保健提供方式的差异，例如，使用一个通用系统，即使使用了国际编码系统，如英国的国家卫生服务系统，或通过多个依赖医疗服务的提供者(如美国)，也可导致不同国家记录相同情况的方式存在差异。特别是对于分散的医疗保健系统，记录的完整性差别很大，这限制了它们在解决许多研究问题的效用，包括那些与纵向测量有关的问题。即使在像国民健康服务系统这样的单一系统中，不同区域的编码的差异也是存在的，并且在不同的实践和医院之间也会有所不同。并且在许多医疗保健系统中，诸如诊断扫描这样特定疾病的详细记录还没有被常规分析中完全捕获。此外，需要了解驱动编码决策的机制，以确定偏见的潜在来源(例如，国民保健制度中的质量和结果框架中，对全科医生的奖励和激励会影响具体的编码实践)。这些差异不仅存在于不同地区，而且也会随着时间的推移而存在，例如随着世界卫生组织国际疾病分类等编码系统的更新。

在研究队列环境中通过参与者召回（recall），可以实现更深层次的表型解析。例如，英国生物银行的100，000名参与者，并没有充分利用成像技术，而成像衍生的性状可以作为生物过程的标记，具有遗传基础，并可促进基因关联研究的发现(49)。现在许多队列研究同意根据参与者的表型(即疾病状态)或基因型(例如，假定的高风险变异的携带者)召回参与者，从而提供进一步的机会，来进行更深或更具体的表型研究，以解决特定的研究假设。当研究疾病的因果关系时，按基因型的召回研究是一个令人兴奋的新工具(50)。面向基因组学的大规模生物库和登记册的建立，如以北欧国家为代表的例子(51)，可以进一步探索以前难以获取的遗传效应，如基因-环境和基因-基因的相互作用[(52)]。

精细化表型的能力，对我们理解疾病和疾病的endotypes有明显的好处，但是将参与者分成越来越小的亚组，也带来了样本量减少的风险，从而降低了发现致病基因的统计功效，因此必须保持平衡。此外，随着表现型定义变得更加细致和狭窄，上述的电子健康记录（EHR）编码实践中的变化对表型阐释的影响变得更加深远。以合理的精确度和最小的误分类，同时最大化样本量，来解析表型，可能是鉴定遗传关联的最佳策略，其中统计效能是一个主要的考虑因素，部分原因是全基因组分析中的多重测试负担（multiple testing burden）较大。

更严格的表型，例如适合描述性的经典流行病学研究和临床实践，可以在后续应用中更深入地研究相应的关联。

遗传学研究设计，最好能获取更深层次的表型，理想情况下需要多学科的合作，包括遗传学、经典流行病学的专业知识以及临床洞察力。研究人员必须认识到在大规模电子健康记录（EHR）资源中对表型定义的主观影响，需采取综合的方法，从而结合可能不太倾向于偏差(或至少倾向于不同偏差)的测量，如生物标志物。在这些研究中，仔细考虑灵敏度分析，并测试假设和错误分类的影响，将继续是最佳实践策略。

结论

更好地理解复杂疾病的遗传病因，可以为基础生物学和转化医学提供新的见解。认识到这种转化潜力，越来越多的高知名度、大投资项目，不断聚焦于医学基因组学。这些通过公共和私人融资机制产生的大规模临床和生物数据资源，可刺激个性化医学和大众健康的创新。这个期待已久的新数字健康时代，现在正成为一个切实可行的前景。为了确保实现这一潜力，建议尽可能侧重于生物结果的衡量，以考虑治疗反应研究或预后研究中的偏差，并收集跨不同血统的前瞻性队列，同时与电子健康记录相关联，以便针对一系列的疾病，开发特异的队列策略。最后，投入时间以确定如何让基因测试作为一种诊断测试或影响行为的改变。

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