损失函数的意义和作用_哈佛CASTER | 基于化学子结构表征预测药物相互作用

研究背景

药物相互作用(DDI)是指病人在同时服用两种或两种以上的药物时，一种药物的药效受到另一种药物、食物或者环境的影响而发生改变，从而导致药效下降，或是药效增强导致明显毒副作用。例如，乙酰水杨酸（俗称：阿司匹林）本身具有抗炎解热、抑制血小板聚集、预防血栓和心肌梗塞的作用，但是当它与1-苄基咪唑相结合时会使高血压的风险增加。所以，对于药物相互作用的预测研究是有重要意义的，不仅能够减少非预期药物相互作用的情况，还能降低药物开发成本，以及优化药物设计过程。

目前的DDI预测模型，主要基于DrugBank、KEGG、PharmGKB等数据，使用基于特征的、基于相似性度量的方法，取得了一定效果，但这些预测模型存在以下局限性：（1）在DDI预测中缺少对药物表示形式的具体设计（2）模型仅仅是依赖有标签数据进行预测，不能很好地将模型泛化到新药或者DDI中（3）模型的参数多，难以提供可解释性。

针对这些局限性，近期哈佛大学的Kexin Huang等人提出了CASTER（ChemicAl SubstrucTurE Representation）模型，根据给定药物化学结构预测DDI，并且能对预测提供可解释性。

方法

CASTER通过三个模块很好地缓解之前计算模型的局限性：（1）基于DDI机制的序列模式挖掘模块，有效地描述药物的功能子结构（2）自编码模块，利用标签数据和无标签的化学结构数据来提高模型的准确性和通用性（3）字典学习模块，测量每个输入子结构与DDI结果的相关性的一组系数来解释预测。

序列挖掘模块（SPM, sequential pattern mining module）

将药物的SMILES字符串按照层次分解为子结构、更小的子结构和原子。具体算法如下：

根据SPM算法生成离散的频繁子结构的集合，将用于推导所有有标签和无标签数据集中药物对的功能表示（Functional Representations ）。

自编码模块（auto-encoding module）

Encoder使用神经网络（Neural Network）将药物-药物、药物-食物的功能表示成潜在特征嵌入z，映射到隐空间中。

Decoder根据潜在特征嵌入，使用另一个神经网络（NN）重构功能表示。

重构损失（Reconstruction Loss）只需要用无标签的药物对作为训练数据进行优化，能够利用更多的无标签药物数据源来提取更多相关的特征。

字典学习模块（dictionary learning module）

可以通过该模块了解CASTER如何进行预测，并确定哪些子结构可能导致药物间的交互。

深度字典表示（Deep Dictionary Representation）

深度字典表示是将每一个频繁子结构使用single-hot向量生成功能表示，再通过上述的encoder生成潜在特征向量，最后生成矩阵形式B。

将生成的药物对的潜在特征向量z投影到由span(B)定义的子空间,将投影系数r通过损失函数进行计算：

使用闭式解进行解析求解，找到产生最小投影损失的有意义的系数r:

最后得到的投影系数作为对应药物对的字典表示。

计算药物对的概率分数

基于投影系数r来计算药物对相互作用的分数，评估药物间交互的可能性，并通过交叉熵损失函数进行优化。

训练过程

使用无标签的药物-药物和药物-食物对来对自编码模块和字典学习模块进行预训练，编码器可以学习任意化学结构的最有效的表示。

使用有标签的数据集微调DDI预测的整个学习流水线。

可解释性预测

投影系数r用来评估基特征向量b和预测结果之间的相关性，而每个基向量b和频繁的子结构C有关联, r系数越大表示在DDI预测中对应的功能子结构对药物交互起作用，从而可以解释CASTER预测的合理性。

实验

数据集和评价指标

使用DrugBank数据库包括1850已批准药物，提取221,523有标签 DDI；使用BIOSNAP数据库包括1322已批准药物，提取41520 有标签DDI；随机生成220，000药物-药物对和220，000药物-食物对作为预训练的无标签数据。使用ROC-AUC、PR-AUC、F1 Score作为评价指标。

DDI预测中CASTER实现更高的精度

作者将CASTER模型与5种经典的端到端算法进行比较，包括有：LogisticRegression(LR) 、Nat.Prot(Vilar et al. 2014) 、Mol2Vec: (Jaeger, Fulle, and Turk 2018)、MolVAE(Gómez-Bombarelli et al. 2018) 、DeepDDI(Ryu, Kim, and Lee 2018) ，实验证明CASTER能够捕捉重要的交互机制。实验结果如下图：

CASTER利用无标签数据可以成功提高预测性能

使用少量的标签数据，调整无标签数据的数量进行实验，实验证明随着无标签数据的增加，CASTER能够利用无标签数据中的更多信息，并不断提高其对两个数据集的DDI预测的准确性。实验结果如下图：

CASRTER能够生成可解释性预测

以西地那非（Sildenafil）和其他硝酸盐类药物（如IM）为例，二者同时服用会引起血压下降，从而导致心脏病发作。实验测试CASTER在预测二者相互作用时是否将高系数分配给硝酸盐组。

实验结果很明显显示出由CASTER识别的21种功能子结构中硝酸盐结构系数（8.25）最高，从而对CASTER预测结果中可能导致DDI的子结构提出合理线索。

结论

本文在药物相互作用的化学机制的启发下，提出了一个新的DDI预测计算框架CASTER，它是一个端到端的字典学习框架，包含了DDI预测的具体表示。证明了比先前使用通用药物表示的方法能够提供更准确并且具有可解释的DDI预测。

参考资料

论文链接：https://arxiv.org/abs/1911.06446
数据链接：http://snap.stanford.edu/biodata

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