背景

幽门螺杆菌感染是发展中国家常见的感染，其可导致胃肠道疾病，如消化性溃疡和胃癌等。幽门螺杆菌主要通过效应蛋白细胞毒素相关基因 A（CagA）和空泡细胞毒素A（VacA）影响宿主，其干扰宿主免疫应答并引起促炎细胞因子的释放。因此，既往研究已经表明幽门螺杆菌感染还与包括冠心病、肝胆疾病和自身免疫疾病在内的多种胃肠外疾病相关。

近几十年来，II型糖尿病已成为日益严峻的健康问题。糖尿病的病理生理学机制很复杂，其发生风险与生活方式和遗传背景相关。Simon等人首先提出了幽门螺杆菌感染与糖尿病之间的相关性，并且阐释了幽门螺杆菌在糖尿病发展中的作用。大量证据表明，幽门螺杆菌感染可引发糖尿病的致病机制如炎症和胰岛素抵抗。

一项纳入782例老年人的队列研究表明，幽门螺杆菌感染导致糖尿病事件发生率增加。但是，没有证据表明一般人群中存在这种因果关系。因此本研究的目的是确定在一般成年人群中幽门螺杆菌感染是否会增加糖尿病的发生风险。

研究是怎样进行的？

研究回顾了2010~2016年期间在台湾Tri-Service综合医院进行健康检查的69235名成年人的数据。横断面研究纳入了7297名符合条件的受试者，首先评估幽门螺杆菌感染与代谢综合征及糖尿病之间关联，其次评估胃食管反流病、胃溃疡、十二指肠溃疡与代谢综合征及糖尿病之间的关联。纵向分析共纳入6024名受试者，平均随访时间为7.2年。通过Cox比例风险模型计算幽门螺杆菌感染在预测代谢综合征和糖尿病的发生中的作用。此外，研究还评估了幽门螺杆菌感染结合内镜检查结果用于预测代谢综合征和糖尿病的发生中的作用。

研究发现了什么？

研究纳入的男性和女性的平均年龄分别为（51.61±12.29）岁和（50.73±11.86）岁。在该研究中，幽门螺杆菌感染的患病率在男性中为18.8%，在女性中为15.1%。研究结果表明，男性患者中幽门螺杆菌感染与代谢综合征和糖尿病的发生呈正相关，然而在女性参与者中并未发现这种显著相关性。结合内镜检查结果发现，在男性患者中，胃食管反流与代谢综合征和糖尿病显著相关，胃溃疡与代谢综合征显著相关，十二指肠溃疡与糖尿病显著相关。然而，女性参与者的内镜检查结果与不良健康结果之间无显著关联。

在一段时间的随访后，通过多变量Cox比例风险模型进行纵向分析，结果显示，在完全调整相关协变量后，幽门螺杆菌感染仅能预测男性幽门螺杆菌感染者糖尿病的发生风险。幽门螺杆菌感染结合内镜检查结果的分析，男性参与者的胃食管反流内镜检查结果可预测代谢综合征和糖尿病事件的发生风险。胃溃疡的内镜检查结果对糖尿病发生风险具有更高的预测趋势。在女性参与者中依然未发现这种显著关联。

研究得出的结论是？

本研究结果揭示，幽门螺杆菌感染仅在男性中与代谢综合征和糖尿病的发生显著相关，并且横断面分析显示不同的内镜检查结果与代谢疾病存在相关性。经过一段时间的随访，研究结果强调了幽门螺杆菌感染者具有更高的糖尿病风险。此外，胃食管反流和十二指肠溃疡的内镜检查结果也可预测糖尿病的发生风险。

本研究是首个在大样本一般人群中进行的幽门螺杆菌感染和内镜检查结果用于预测糖尿病风险的研究。越来越多的证据表明幽门螺杆菌感染是糖尿病发生的危险因素。过往横断面研究观察到幽门螺杆菌感染与糖尿病患病率之间呈现正相关，与对照组相比，糖尿病患者的幽门螺杆菌感染更为普遍，幽门螺杆菌感染与HbA1C水平显著相关。Kayar等人的研究结果显示幽门螺杆菌感染与代谢综合征、胰岛素抵抗、感染和糖尿病并发症之间存在显著关联。

可能的原因有？

幽门螺杆菌通过CagA和VacA影响宿主的免疫应答。VacA会引发各种干扰，例如细胞空泡化、自噬，并抑制T细胞增殖。幽门螺杆菌感染诱导的多种免疫因子包括白细胞介素（IL）-1β、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α，会导致胃黏膜炎症和全身性的促炎症状态。IL-8诱导是幽门螺杆菌感染中的典型事件，同时其会诱导其他内源细胞因子的产生。这些炎症标志物与胰岛素抵抗和糖尿病的发展相关。脂肪组织炎症因其会扰乱胰岛素分泌，被认为是胰岛素抵抗和潜在的β细胞相关自身炎症的发病机制中的关键因素。幽门螺杆菌感染引起的胃炎可能影响胃相关激素如瘦素、生长素释放肽、胃泌素和生长抑素的分泌，这可能影响糖尿病的易感性。

在本研究中，幽门螺杆菌感染与糖尿病之间的关联主要在男性中得以体现。这一发现与先前的一项研究一致，其中男性幽门螺杆菌感染者的胃窦炎症和活动评分较高。据全球死亡率和癌症患病率的大型数据，男性胃癌的发病率约为女性的2倍。在小鼠模型研究中，Ohtani等人发现，卵巢依赖性雌性激素，尤其是E2，在幽门螺杆菌感染的INS-GAS小鼠中对胃癌发生和胃组织炎症提供保护作用。外源性E2补充通过多种机制显示出对幽门螺杆菌诱导的胃炎和癌前病变发展的保护作用，例如刺激IL-10活性，增强Th2介导的免疫应答以及抑制上皮细胞增殖等。胃黏膜对幽门螺杆菌感染的性别差异可能与胃癌发病率的性别差异有关。幽门螺杆菌感染引起了胃肠黏膜中的防御因子——TFF1 mRNA的表达降低，这会导致炎症反应和胃部癌前病变。基于上述研究，本研究中幽门螺杆菌感染与糖尿病相关的性别差异可能与性激素诱发的炎症有关。

总结与启示

本研究证实了幽门螺杆菌感染与糖尿病之间的关联，这可能通过炎症和免疫反应等多种机制发生。值得注意的是，在一段时间的随访后，伴有胃溃疡的参与者发生糖尿病事件的风险很高。幽门螺杆菌感染可能导致内分泌紊乱和炎症，从而为代谢综合征和糖尿病提供易感环境。进一步的抑制幽门螺杆菌感染的分子机制的随机对照试验研究可能有助于开发适用于消化系统疾病和糖尿病的新型治疗策略。

翻译编辑自：Chen YY, Fang WH, Wang CC, Kao TW, Chang YW, Wu CJ, Zhou YC, Sun YS, Chen WL. PLoS One. 2019 Feb 19;14(2):e0208913. doi: 10.1371/journal.pone.0208913. eCollection 2019.

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