【无标题】学习CADD-AMBER--薛定谔--代谢组学及网络药理学知识内容
CADD专题
CADD-同源建模-蛋白-薛定谔-Amber-代谢组学及网络药理学专题学习
生物分子互作基础
1.生物分子互作用研究方法
1.1蛋白-小分子、蛋白-蛋白相互作用原理
1.2 分子对接研究生物分子相互作用
1.3 蛋白蛋白对接研究分子相互作用
蛋白数据库
- PDB 数据库介绍
1.1 PDB蛋白数据库功能
1.2 PDB蛋白数据可获取资源
1.3 PDB蛋白数据库对药物研发的重要性
2.PDB 数据库的使用
2.1 靶点蛋白结构类型、数据解读及下载
2.2 靶点蛋白结构序列下载
2.3 靶点蛋白背景分析及相关数据资源获取途径
2.4 批量下载蛋白晶体结构
蛋白结构分析
- Pymol 软件介绍
1.1 软件安装及初始设置
1.2 基本知识介绍(如氢键等)
2.Pymol 软件使用
2.1蛋白小分子相互作用图解
2.2 蛋白蛋白相互作用图解
2.3 蛋白及小分子表面图、静电势表示
2.4蛋白及小分子结构叠加及比对
2.5绘相互作用力
2.6 Pymol动画制作
3.实例讲解与练习:
(1)尼洛替尼与靶点的相互作用,列出相互作用的氨基酸,并导出结合模式图
(2)制作结合口袋表面图
(3)Bcr/Abl靶点的PDB结构叠合
(4)制作蛋白相互作用动画
(5)针对ACE2和新冠病毒Spike的蛋白晶体复合物,制作蛋白-蛋白相互作用图
Cartoon Surface Surface of binding site
同源建模
- 同源建模原理介绍
1.1 同源建模的功能及使用场景
1.2 同源建模的方法
- Swiss-Model 同源建模;
2.1 同源蛋白的搜索(blast等方法)
2.2 蛋白序列比对
2.3 蛋白模板选择
2.4 蛋白模型搭建
2.5 模型评价(蛋白拉曼图)
2.6 蛋白模型优化
3.实例讲解与练习:用2019-nCoV spike蛋白序列建模,根据相应参数和方法评价模型
小分子构建
- ChemDraw软件介绍
1.1小分子结构构建
1.2 小分子理化性质(如分子量、clogP等)计算
2.实例讲解与练习:分别构建大环、氨基酸、DNA、RNA等分子
小分子化合物库
- 小分子数据库
1.1 DrugBank、ZINC、ChEMBL等数据库介绍及使用
1.2 天然产物、中药成分数据库介绍及使用
生物分子互作用Ⅰ
Autodock
1.分子对接基础
1.1分子对接原理及对接软件介绍
- 分子对接软件(Autodock) 使用
2.1半柔性对接
2.1.1 小分子配体优化准备
2.1.2 蛋白受体优化及坐标文件准备
2.1.3 蛋白受体格点计算
2.1.4 半柔性对接计算
2.2对接结果评价
2.2.1 晶体结构构象进行对比
2.2.2 能量角度评价对接结果
2.2.3 聚类分析评价对接结果
2.2.4 最优结合构象的选择
2.2.5 已知活性化合物对接结果比较
3.实例讲解与练习:针对1IEP完成半柔性对接、柔性对接
虚拟筛选
2.3柔性对接
2.3.1 小分子配体优化准备
2.3.2 蛋白受体优化及坐标文件准备
2.3.3 蛋白受体格点计算
2.3.4 柔性对接计算
2.3.5 柔性对接结果评价
2.3.6 半柔性对接与柔性对接比较与选择
- 分子对接用于虚拟筛选(Autodock)
3.1 虚拟筛选定义、流程构建及演示
3.2 靶点蛋白选择
3.3化合物库获取
3.4虚拟筛选
3.5 结果分析(打分值、能量及相互作用分析)
3.实例讲解与练习:对1IEP晶体复合物完成虚拟筛选,并对结果进行分析
答疑
针对前两天学习问题的答疑
生物分子互作用II
ZDOCK
1.预测蛋白-蛋白相互作用(ZDOCK)
1.1 受体和配体蛋白前期优化准备
1.2 载入受体和配体分子
1.3蛋白蛋白相互作用对接位点设定
1.4蛋白蛋白对接结果分析与解读
实例讲解与练习:ZDOCK模拟2019-nCoV的spike蛋白6VXX和ACE2蛋白晶体结构的相互作用
3D-QSAR模型构建(Sybyl软件)
1.1 小分子构建
1.2 创建小分子数据库
1.3 小分子加电荷及能量优化
1.4 分子活性构象确定及叠合
1.5 创建3D-QSAR模型
1.6 CoMFA和CoMSIA模型构建
1.7 测试集验证模型
1.8模型参数分析
1.9模型等势图分析
1.10 3D-QSAR模型指导药物设计
- 实例讲解与练习:搜集Imatinib或Bcr/Abl同靶点抑制剂小分子的类似物结构及其活性值,分别构建COMFA与COMSIA模型,并调整参数,获得最佳预测模型
基于碎片药物设计
- 基于碎片药物设计
1.1基于碎片的药物设计与发现
1.2 基于碎片化合物库构建
1.2.1 骨架替换
1.2.2 碎片连接
1.2.3 碎片生长
1.3 基于药效团的化合物库生成
1.4 基于蛋白结合口袋的化合物库生成
1.5 基于分子描述符的化合物库生成
1.6 基于BREED规则的化合物库构建
1.7 基于碎片的化合物库筛选
- 实例讲解与练习:利用碎片替换、碎片链接、碎片生长以及BREED对晶体复合物中的小配体进行碎片化合物的生成,并对结果进行分析
分子动力学模拟
- 分子动力学模拟简介
1.1 分子动力学基本原理
1.2 分子动力学模拟在药物设计中的作用
答疑
针对后两天学习问题的答疑
进阶:薛定谔专题
蛋白-配体相互作用
分子对接基础、原理及对接软件介绍
分子对接软件(薛定谔) 使用
2.1半柔性对接
2.1.1 小分子配体优化准备
2.1.2 蛋白受体优化及坐标文件准备
2.1.3 蛋白受体格点计算
2.1.4 半柔性对接计算
2.2 对接结果评价
2.2.1 晶体结构构象比较
2.2.2 打分角度评价对接结果
2.2.3 构象角度评价对接结果
2.2.4 最优结合构象选择
2.2.5 已知活性化合物对接结果比较
实例讲解与练习:Bcr/Abl靶点抑制剂的分子对接
柔性对接及基于结构的虚拟筛选
2.3 诱导契合柔性对接
2.3.1 小分子配体优化准备
2.3.2 蛋白受体优化及坐标文件准备
2.3.3 蛋白受体格点计算
2.3.4 柔性对接计算
2.3.5 柔性对接结果评价
2.3.6 半柔性对接与柔性对接比较与选择
- 基于结构的虚拟筛选(薛定谔)
3.1 虚拟筛选定义、流程构建及演示
3.2 靶点蛋白选择
3.3 化合物库获取
3.4 虚拟筛选
3.5 结果分析(打分值、能量项分解及相互作用)
- 共价对接(薛定谔)
4.1 蛋白结构准备
4.2 小分子结构准备
4.3 共价对接
4.4 共价对接结果分析
实例讲解与练习:1)Bcr/Abl靶点抑制剂的虚拟筛选
2)EGFR靶点抑制剂共价对接
基于药效团虚拟筛选
- 药效团构建虚拟筛选(薛定谔)及结果分析
5.1 配体和受体结构准备及优化
5.2 基于多配体共同特征构建药效团
5.3 基于蛋白-配体复合物构建药效团
5.4 药效团的特征修饰
5.5 药效团的富集分析
5.6 基于药效团的虚拟筛选
5.7 基于药效团虚拟筛选结果分析
实例讲解与练习:
基于药效团的Bcr/Abl抑制剂虚拟筛
构效关系模型预测分子活性
- 构效关系模型(3D-QSAR)构建及化合物活性分析
6.1 构效关系基本理论介绍
6.2 分子数据集准备
6.3 3D-QSAR模型构建
6.4 3D-QSAR模型结果分析
6.5 3D-QSAR模型预测新化合物活性
实例讲解与练习:
Bcr/Abl抑制剂3D-QSAR构建及分子活性预测
“AMBER分子动力学模拟技术与应用”
第一天
9:00~9:50
一. 分子动力学入门理/论
教学目标:了解本方向内容、理论基础、研究意义。
1 分子力学简介
1.1 分子力学的基本假设
1.2 分子力学的主要形式
2 分子力场
2.1 分子力场的简介
2.2 分子力场的原理
分子力场的分类及应用
10:00~10:50 11:00~12:00
二. LINUX入门
教学目标:掌握数值计算平台,熟悉计算机语言,能够使用vim编辑器简单编辑文件。
3 LINUX 简介
3.1 用户属组及权限
3.2 目录文件属性
3.3 LINUX基础命令
3.4 LINUX环境变量
Shell常用命令练习
14:00~14:50
三. AMBER简介及安装
教学目标:了解Amber软件历史发展,熟悉安装环境,支撑环境编译。
4 AMBER简介和安装
4.1 GCC简介及安装
4.2 Open MPI简介及安装
4.3 AMBER安装运行
16:00~17:00
四. 研究对象模型获取
教学目标:如何确立研究对象,熟悉蛋白数据库的使用,如何对研究对象建模。
5 模型文件的预处理
5.1 模型来源简介
5.2 蛋白文件简介
第二天
9:00~9:50 10:00~10:50
五. 研究对象模型构建
教学目标:熟悉模型预处理流程,掌握输入文件的编写,能够独立完成体系动力学之前的准备工作。
6 模型文件的预处理
6.1 蛋白预处理
6.2 小分子预处理
6.3 AMBER力场简介
6.4 拓扑文件、坐标文件简介
6.5 top、crd文件的生成
6.6 tleap模块的使用
案例实践:
HIV-1复合物的预处理
11:00~12:00
六. 分子动力学模拟
教学目标:分子动力学流程,AMBER软件动力学原则
7 能量优化、分子动力学模拟
7.1 能量优化意义以及方法
7.2 模拟温度调节意义及方法
7.3 溶剂模型分类及选择
7.4 动力学模拟输入文件的编写
7.5 运行分子动力学模拟
7.6 输出内容解读
案例实践:
HIV-1复合体系能量优化、分子动力学模拟
14:00~14:50 15:00~15:50 16:00~17:00
七. 结合自由能计算
教学目标:熟悉结合自由能计算的意义、MMPBSA方法以及流程。
8 焓变计算
8.1 实验数据分析及检索
8.2 MM/PBSA结合自由能计算原理
8.3 GB模型讲解及分类
8.4 焓变输入文件的编写
8.5 焓变结果解读
9 熵变计算
9.1 Nmode计算熵变原理
9.2 熵变输入文件的编写
9.3 焓变结果解读
9.4 实验值与理论值对照分析
案例实践:
HIV-1与抑制剂之间结合自由能计算
第三天
9:00~9:50
八. 可视化软件
教学目标:熟悉可视化软件获取渠道、软件安装以及基本使用,采用可视化软件辅助科研工作。
10 3D可视化分析
10.1 VMD安装和使用
10.2 Discovery Studio 安装和使用
10.3Pymol 安装和使用
10:00~10:50 11:00~12:00
九. 基于分子动力学的轨迹特征获取
教学目标:从动力学模拟出的构象出发,洞悉构象转变,解释实验想象,预测实验结果
11 构象分析
11.1 RMSD分析
11.2 B-Factory 分析
11.3 RMSF分析
11.4 RG分析
11.5 二级结构分析
11.6 VMD动画展示
11.7距离角度测量
14:00~14:50
十. 基于能量的相互作用机理分析
教学目标:从能量角度出发,分析分子间、残基间、重要基团间相互作用机理,对实验提供理论指导
12 能量分析
12.1 残基分解(相互作用分析)
12.2 丙氨酸扫描(寻找热点残基)
12.3 氢键网络(其它相互作用)
15:00~15:50 16:00~17:00
十一. 经典工作复现
教学目标:引导初学者了解本方向中经典工作,复现工作中重要分析手段,加深同学对本方向的理解。
13 经典文献工作复现(请同学在课前自行下载仔细阅读)
13.1 Jianzhong Chen, Xingyu Wang, Laixue Pang, John Z H Zhang, Tong Zhu. Nucleic Acids Res., 47(13): 26 Pages 6618–6631.
DOI: 10.1093/nar/gkz499
(1) MM/GBSA结合自由能计算
(2) 相关性分析
(3) 相互作用能的提取与讨论
(4) 氢键网络分析
(5) RMSF分析热点残基和活跃结构区域
(6)DCCP解析体系内部动力学特征
13.2 Fu, Tt., Tu, G., Ping, M. et al. Subtype-selective mechanisms of negative allosteric modulators binding to group I metabotropic glutamate receptors. Acta Pharmacol Sin (2020).
DOI: 10.1038/s41401-020-00541-z
(1) 分子对接技术
(2) MD模拟运动学
(3) NAMs与mGlu1和mGlu5结合的初始结合构象
(4) mGlu1-NAM配合物的相互作用及结合自由能分析
(5) NAM绑定mGlu1中的“热点”和“热点”残基分析
(6) mGlu5-NAM配合物的相互作用及结合自由能分析
(7) NAM–mGlu5共同识别机制分析
(8) 分子动力学模拟真实性检测
(9) mGlu1和mGlu5对NAMs的选择机制
(10) mGlu1和mGlu5中非保守残基的不同性质决定了NAMs的结合模式
(11) mGlu1和mGlu5中保守残基稳定NAMs结合模式的不同作用
(12)双靶标抑制剂的结合机制
代谢组学数据分析及网络药理学研究技术与实践课程
代谢组学研究技术与实践
1、代谢组学简介及样本的采集与制备关键问题探讨
代谢组学概述、操作流程、样本采集、储存及制备问题
2、代谢组学数据采集与预处理,决定数据统计结果的准确性
2.1 常用技术平台介绍(NMR和LC-MS)
2.2 常用软件和数据库介绍(代谢物鉴定、数据预处理与分析)
2.3 数据预处理(归一化、标准化、数据转化、缺失值评估)
3、基于SIMCA-P软件的代谢组学数据多元统计分析与实操
3.1 样本分类(无监督和监督模式)
3.2 差异变量筛选(S-plot、S+V-plot、VIP、biplot等)
3.3 常见图形结果解读
网络药理学研究技术与实践
4、网络药理学研究思路和流程
5、网络药理学数据分析与实操
5.1 化学成分的获取与筛选
5.2 中药化学成分靶点获取
5.3 疾病靶点富集数据库
5.4 化合物与疾病靶点映射(韦恩图)
5.5 PPI网络分析(PPI网站的构建、PPI核心网络的筛选)
5.6 富集分析(DAVID数据库、Metascape 数据库)
5.7 网络图构建—Cytoscape(数据导入、节点关系的建立、节点属性计算、调整网络样式、筛选及过滤、网络图导出)
代谢组学与网络药理学结合研究技术与实践
6、代谢组学与网络药理学结合研究思路
7、代谢组学与网络药理学结合分析技术
7.1 代谢组学与网络药理学数据的获取
7.2 代谢组学功能分析(富集分析、通路分析等)
7.3 小分子网络关联分析(Metscape软件、KEGG数据库等)
7.4 代谢组学与网络药理学功能层次关联分析
核心技术实战
8、实例操作
8.1 TCMSP数据库获取与筛选化学成分
8.2 Swiss Target Prediction数据库预测成分靶点
8.3 DisGeNET数据库获取疾病靶点
8.4 化合物与疾病靶点映射
8.5 PPI网络绘制
8.6 DAVID软件进行富集分析
8.7 Cytoscape工具绘制成分-靶点图
8.8 Metscape绘制代谢-酶网络关联图
文献解析实例
、代谢组学与网络药理学结合的文章分析流程和套路
9.1 中药化学成分靶点与代谢小分子网络分析实例(Food Res Int. 2020, 136:109503)
目标:采用Metscape软件对代谢组学发现的差异代谢物和中药成分的药物靶点关联,聚焦关键蛋白。
9.2代谢组学与网络药理学功能层次关联分析实例(J Ethnopharmacol. 2021,264:113281. )
目标:采用功能富集工具分别对网络药理学和代谢组学数据进行关联,聚焦关键通路。
9.3代谢组学和网络药理关联分析实例(Comput Struct Biotechnol J. 2021, 19:1002-1013)
目标:整合代谢组学和网络药理学揭示羟基红花黄色素A抗急性脑外伤的作用机制损伤。
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