人类海马体中缓慢的Theta-gamma相幅耦合支持新的情景记忆的形成

相幅耦合(PAC)被认为是一种协调脑区信息加工的神经机制。在这里，我们试图描述在形成新的情景记忆的过程中，在人类海马体、颞叶和额叶皮质中的PAC。56名神经外科患者学习和回忆单词列表时的颅内记录显示，海马PAC显著出现了慢Theta波的活动(2.5-5Hz)调节gamma波的活动(34-130Hz)。此外，大量海马部位的电极在成功编码期间比不成功编码表现出更大的PAC，这些位点的gamma活动与慢theta振荡的波谷耦合。这些相同的条件促进LTP（long-term potentiation，长时程增强），提供了一个可能的行动机制，这种效应出现在人类记忆中。在海马体中，项目编码的阶段偏好表现出一种双阶段模式。本文发表在Cerebral Cortex杂志。

1.介绍

新记忆的形成需要广泛的大脑区域神经活动的协调。神经振荡被认为在这种协调中发挥了关键作用。为了支持这一假设，现在已经确定了局域场势中的高频活动是由低频振荡的相位调制的。这种现象被称为相位振幅耦合(PAC)，在人类和动物研究中都有很好的记录。

在人类和动物中，海马体被认为可以支持新联想记忆或情境介导记忆的形成。theta波振荡被认为是在神经元集合的协调放电上施加了时间组织。PAC提供了一种特定的机制，通过相位编码将大脑电场电位的变化与单个神经元和小组神经元的活动联系起来。因此，人们会期望在记忆编码中看到海马体PAC，特别是有人会假设海马体PAC可以预测这种编码的质量。在啮齿动物中，海马体PAC被发现在联想学习过程中出现了增加。

在这里，我们试图观察是否有一个独特的海马PAC存在于记忆编码过程中。为此，我们分析了56名神经外科患者的数据，这些患者的数据都有来自海马体深度电极和神经皮质记录。这些数据使我们能够直接测试海马和皮质PAC反应的是共同的还是不同的神经现象，并建立海马PAC在情景记忆编码中的作用。

2.实验过程

56名医学上难治性癫痫患者植入标准铂铱记录电极。根据癫痫定位的临床考虑进行定位。大脑中电极的定位是通过使用FSL软件进行计算机断层扫描和磁共振图像的联合来实现的。

我们排除了刺激开始后的最初400毫秒，以避免刺激开始后立即产生的诱发成分的混淆效应。虽然在这400毫秒之后可能会发生一些诱发的变化，但我们认为排除这一初始部分将提高PAC量化的信噪比。我们利用小波变换提取整个ECoG频谱的瞬时功率和相位进行初始分析(图2)，以避免对参与PAC的频带的一致性进行先验假设。在随后的分析中,我们试图比较了预先定义的频带，我们使用Hilbert转换来提取各频段的ECoG数据。

随后对数据进行了相位振幅耦合计算。为了识别项目编码后的显著PAC，我们首先对原始ECoG信号进行滤波和降采样，得到每个编码事件前后的ECoG时间序列。然后，我们分别使用Morlet卷积和Hilbert变换，在每个对数定义的中心频率和先验定义的频带上获得时间序列的瞬时功率和相位。然后计算了每个时间序列的相位振幅耦合。使用方差分析测试所有电极，确定了显著电极。最后，我们试图找出在PAC成功和不成功编码之间表现出显著差异的电极。在这里，成功的编码是使用后续的记忆(SM)范式操作的。具体来说，那些在编码期间被提出并在回忆期间被成功检索到的单词被认为是成功编码的(例如图1A中的CAR、FENCE和PEN)。最后进行了统计分析。

图1自由回忆任务摘要和皮层电极分布。

(A)自由回忆任务中单试次的时间线。从记忆项目开始后的400毫秒到1800毫秒的时间被用于分析。

(B)单个参与者在4个阶段中完成的所有试次的例子。

(C)脑图显示参与者的电极位于皮层的每个部分。

3.结果

在一项II期临床调查中，我们分析了56名参与者的颅内脑电图记录，以确定可能进行切除手术的癫痫病灶。记录来自336个海马电极，802个颞叶电极和322个额叶电极。参与者要学习15-20个常见名词，每次只展示一个。在一个简短的算术干扰任务之后，参与者被要求在45秒内以任何顺序回忆他们能记住的所有单词(图1A)。

海马和新皮质PAC表现出不同的特性

我们首先观察在记忆编码过程中，每个电极的记录是否在所有频率下都显示出显著的PAC。根据低频振荡的相位对功率信息进行分块，我们在频域的每个频率步长识别出显著的PAC。步长以对数间隔从2到64Hz(相位)和2到128Hz(振幅)。图2A中数据集中的3个电极给出了这种分析的一个例子。在图中，根据低频振荡的相位(相位调制)，在所有单词呈现事件中平均较高频率(振幅调制)的归一化功率。这些例子表明，高频振荡的功率严重依赖于低频振荡的相位。图2选取了三个电极的结果显示了整个过程的示意图。接下来，我们为每个电极上表现出显著PAC的频率-频率对提取一个单一的首选相位值，并在频率-频率空间中绘制合成相位值。

图2相幅耦合识别。

(A)单个频率(相位调制)-频率(振幅调制)步长跨越10个相位bins的平均归一化功率值。在频谱的每一步都进行了相同的分析。

(B)所有频率-频率汇总图，显示置换过程中检测到的显著的PAC的每一步的p值。左图和中心图显示慢theta波段(用于gamma调制)的效应团块中，而右图显示了4-9Hz的gamma波段功率调制。

(C)圆形回归确定PAC的首选相位。绘制了具有显著PAC的频率-频率的相位值。

我们接着观察PAC在频率-频率空间的模式是否在海马、颞叶和额叶皮层不同。我们将每个频率-频率步进的有效电极数分别编译成3个感兴趣解剖区域的直方图(图3A)。我们发现，海马电极表现出最大的PAC，其相位频率调节在慢theta波段：在2.5-5Hz范围内的慢theta振荡相位与低(35-70Hz)和高(70-130Hz)gamma频段的功率之间的耦合最强。与现有的数据一致，在整个频谱中，包括传统的4-9Hz theta波段内，耦合也发生在频率-频率对上，但这种效应在海马体中的慢theta波段(用于调制相位)出现的最强烈。56名参与者中有45人在海马体中至少有一个电极，通过慢theta相位调节高gamma和低gamma从而显示出显著的PAC。

颞叶(Brodmann区21和22)和额叶(Brodmann区6、8、9、10和46)的电极在编码过程中表现出与海马电极不同的PAC模式。具体来说，gamma波段调制的首选相位提供频率集中在皮层的4-9Hz波段，与海马相比，低gamma波段在这两个位置都表现出更大的调制(图3A，列2和3)。

图3所有记录的相位振幅耦合。

(A)在项目编码过程中，每个大脑位置显示了PAC显著的电极总数的直方图。海马的高、低gamma振幅受慢theta相位调节最为强烈，而在颞叶和额叶皮层，4-9Hz theta相位优先调节低gamma振幅。色标是每个大脑区域中所有显示了显著PAC的电极的百分比。插入的rose图是由慢theta(底部)和4-9Hz theta(顶部)相位调制的低gamma波段的电极占每个大脑区域所有电极的百分比。

(B) gamma波段PAC各频率归一化效应大小。

PAC的变化预测成功的项目编码

接下来，我们观察在编码过程中PAC的大小是否能预测随后的回忆过程。先前的研究比较了情景记忆项目编码过程中反复试验的频谱活动，结果表明，虽然theta功率能强烈预测记忆编码，但这种效应的方向是高度可变的，在特定参与者的特定大脑区域的记录中经常表现出相反的效果。我们通过研究发现PAC也表现出一种与成功记忆编码相关的增加和减少的异质模式。在成功编码过程中表现出MI(调制指数)降低的电极被标记为PAC-，而那些表现出PAC增加的电极被标记为PAC+。我们比较了海马体和新皮层之间的慢theta波和4-9Hz theta波振荡的这些效应。

在海马区，慢theta波段而不是4-9 Hz theta波段显示出大量PAC+电极。两个频段都表现出相当数量的PAC电极。在海马体中，慢theta波段显示出PAC+或PAC-效应的电极比例比4-9Hz theta波段的电极比例更大。在颞叶皮层中，这种影响就不那么具体了。只有在4-9Hz波段，PAC+电极的数量是可靠的，而慢theta波段和4-9Hztheta波段都表现出相当数量的PAC-的电极。频带间计数差异无统计学意义(图4A)。在颞叶皮层中，这种影响就不那么具体了。只有在4-9Hz波段，PAC+电极的数量是可靠的，而慢theta和4-9Hztheta都表现出相当数量的PAC-电极。也就是说，虽然在成功的项目编码过程中会出现gamma活动的普遍减少，但海马体在慢波波段显示出一种独特的积极效应。

图4 项目编码成功与不成功的PAC比较。

(A)直方图显示了在慢theta和4-9Hz theta波段PAC(对于gamma波段耦合)存在显著差异的电极数量。百分比指的是三个大脑区域内电极的比例。底部的红色部分表示PAC−电极(在编码失败时，PAC值更大)，蓝色部分表示PAC+。

(B)柱状图显示PAC电极的首选相位(PAC+和-)。红线表示整个分布的平均相值。左侧高亮框表示PAC+和PAC-电极的相位值分布存在显著差异的一组。

当Gamma振荡与慢theta振荡的波谷耦合时，海马PAC增加

动物记录和计算模型表明，特定阶段的theta-gamma耦合影响基于膜电位激活和相关LTP的学习。为了在我们的人类记录中验证这一假设，我们分别计算了作为相位调制频率的慢theta和4-9Hz theta，以及作为振幅调制的低gamma和高gamma的PAC。在海马体中，对慢theta PAC的相位偏好呈双峰分布，一组电极表现出的PAC相位偏好为180°，另一组为70°(图3A)。对于4-9Hz，分布集中在海马180°和0°附近。这些分布明显不同。在颞叶皮层，两个频段均无相位偏好的双峰分布(图3A)。慢theta在250°处表现出相位偏好，对于4-9 Hz theta，分布集中在180°。这两种分布(相对于颞叶皮质的4-9Hz theta)有显著差异。然后我们直接测试了海马和颞叶皮层之间的慢theta和4-9Hz theta的分布。两者差异均显著。额叶皮层的相位分布与颞叶皮层的相位分布基本一致，平均相位为247°，4-9Hz为191°。

我们试图进一步解释我们在海马体中确定的首选相位的双峰分布。为了做到这一点，我们分别检查了PAC+和PAC-电极的相位分布，限制了只对那些在成功编码期间表现出显著差异的PAC幅度(通过随后的记忆范式测量MI)的电极的相位偏好值分布的比较。根据PAC在成功编码过程中是否增加或减少，我们创建了两个相位值向量(PAC+和PAC−)。海马慢theta相位偏好的双峰分布似乎是PAC+和PAC−电极不同相位偏好的结果。PAC+电极的相位偏好集中在180°附近，而PAC-电极的相位偏好集中在70°(图4B)。4-9Hz theta相位偏好值没有匹配模式，其中PAC+和PAC−电极的分布没有差异。在颞叶和额叶皮层，PAC+和PAC−电极在慢theta波段或4-9Hz theta波段的相位偏好没有差异。

PAC与功率差异的比较(SME，序列记忆较效应)

对于我们的最终分析，我们试图解决PAC与gamma波段和慢theta波段的之间的关系。为了实现这一点，我们在成功和不成功的项目编码过程中比较PAC的z值与在编码过程中功率(SME的大小)的t统计量检验差异之间的相关性。对于gamma波段的SME，在正或负方向上与PAC效应的大小没有显著的相关性。PAC和gamma SME之间缺乏相关性，表明在编码过程中gamma SME效应的存在并没有混淆gamma PAC的测量。对于慢theta波段，我们观察到SME和PAC效应之间显著的正相关。这种正相关具有直观意义：随着慢theta波功率的增加(类似于啮齿动物的theta波)，更高振幅的慢theta波振荡以更高的效率牵引频带活动，从而产生更大的theta-gamma PAC。当慢theta功率较低时，PAC较弱。

4.讨论

我们的发现指出慢theta波段是海马PAC调节相位的主要来源。在过去的3年里，随着大量使用颅内记录的研究表明，在记忆过程中，与记忆相关的振荡活动在慢theta频率范围内的可能性得到了关注。我们使用“慢theta”这个术语来帮助传达这种振荡的函数性质，而且根据我们之前的分析，振荡的范围超出了delta波段的传统4Hz截止频率。具体地说，对快速眼动睡眠期间海马缓慢振荡活动的数据分析表明，gamma波段调制和海马同步中存在亚4Hz振荡。Axmacher等人的数据表明，在工作记忆任务中，PAC在4-9Hztheta范围内增加，尽管也存在亚5Hz效应。在我们的数据中，明显的PAC效应出现在4-9Hz频带，但海马慢theta波段表现出PAC的电极的比例更大(见图2)。这种轻微的差异可能反映了工作网络与情景记忆编码之间的差异，或者它可能表明，根据记录的位置，甚至根据负责产生的锥体细胞和中间神经元的不同调谐特性，个体在偏好的theta频率上存在差异。慢theta波和快theta波的振荡活动在位置、持续时间和功能作用方面的差异的确切性质尚未被完全描述。例如，人类的海马体theta波可能是连续存在的，受个体所从事的记忆任务难度的影响。综上所述，我们对情景记忆中海马PAC的研究结果进一步指出，慢波振荡是一个功能独特的海马频段，负责携带与记忆和空间导航相关的信息。

我们的结果表明，对iEEG活动的PAC分析可能有助于识别在成功的情景项目编码中表现出的长期增强的大脑位置。我们发现，表现出PAC+效应的电极在海马区PAC的慢theta振荡波谷附近表现出相位偏好。在这个周期的这个点上，gamma活性的增加最有利于诱导LTP，并有助于新突触连接的形成，这可能是项目编码所必需的。在皮层，PAC+和PAC−电极，主导4-9Hz振荡的首选相位也接近180°(见图3)。这一发现支持了海马体中慢theta波振荡的不同重要性，并支持了在其基础上由海马体慢theta波振荡组织的多重嵌套振荡的可能性。海马PAC-电极表现出theta-gamma耦合，更有可能诱发突触联结的长期抑制;然而，有趣的是，“皮质”慢theta波振荡的首选相位与这些海马PAC电极之间的相位差与我们之前描述的海马和颞叶皮层之间慢theta波频率振荡同步的相位偏移相似。这一发现可能支持一种假设，PAC+和−电极与表现出PAC的皮层电极之间存在不同的幅值-幅值或相位幅值交叉频率耦合(见图4)。

我们发现了由相位调制的高和低gamma振荡之间的差异的证据。这可能反映了局部神经元活动对高gamma振荡振幅和低gamma振荡振幅贡献的差异，也就是说，低gamma代表了真正的振荡，而不是聚集的局部峰值活动。项目编码期间的gamma波段变化(gammaSME)似乎没有通过调制指数混淆我们对PAC的量化，因为gammaSME效应显示与PAC量级没有关系。相反，PAC和慢theta波带SME之间的正相关关系与在成功编码过程中表现出慢theta波活动增加的海马区域的整体图像相吻合，而更多的非特异性功率和PAC变化发生在邻近的大脑区域。这种双峰模式与一种模型相一致，在这种模型中，海马脱离了整体的缓慢活动，导致整个形成的振荡功率普遍下降，但关键位置的子集显示出增加的theta功率，这更有效地引发了gamma振荡。事实上，这种功率增加和夹带优先发生在theta振荡的低谷，而其他位点在相位上表现出对LTP不利的耦合，虽然海马整体呈现出PAC和SME的混合变化模式，但SME/PAC所选择的海马位置是调节记忆表现的最佳靶点。

总结

在本研究中，我们试图将PAC的分析应用于人类记忆编码过程中的皮层和海马活动。我们的主要发现是:

1)PAC出现在多种频率上，但在海马体中，它在2.5-5Hz慢theta波段最为强烈，而在新皮层中，它在4-9Hz theta波段最为强烈。在海马和新皮层中，PAC对慢theta波段的相位偏好不同于4-9Hz theta波段;

2)在成功编码时，海马电极的一个子集表现出PAC的增加，而在不成功编码时，海马电极的另一个子集表现出PAC的增加;

3)在海马体中，这两组电极的首选相位是不同的。PAC+电极在持续的慢theta振荡的波谷附近表现出首选相位;

4)在成功编码过程中，慢theta PAC的增加与慢theta振荡功率的增加有关。

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