导读

功能近红外光谱(fNIRS)是一种通过无创测量与神经元活动相关的脑氧合和脱氧血红蛋白浓度波动来评估人脑活动的光学成像技术。由于其优越的移动性、低成本和良好的运动耐受性，在过去的几十年里，fNIRS在各种精神疾病中的研究和临床应用迅速增加。本文首先简要概述了fNIRS在精神病学中的最新研究进展。本文重点强调了fNIRS在精神疾病研究中的多样化应用，fNIRS仪器的发展以及用于探索与精神疾病相关的大脑活动的新型fNIRS研究设计。然后，本文讨论了一些开放式挑战，并分享了fNIRS在精神病学研究和临床实践中的未来适用性的看法。总的来说，fNIRS有望成为临床精神病学环境中开发闭环系统与改进个性化治疗和诊断的有用工具。

前言

在过去的几十年里，由于精神疾病患者的快速增长，精神疾病已被列为全球公共卫生问题。目前，大多数精神疾病的诊断主要基于相关的描述性症状和体征，缺乏客观的生物标志物。无法准确识别和表达症状的患者可能难以进行识别和诊断。这些情况在儿童中可能更为常见，对于他们的症状可能需要得到父母或老师的认可(报告有时不一致)。这使许多有精神症状的人无法得到适当的治疗，从而无法获得更好的结果。在过去的几十年里，先进的神经影像技术的发展，如功能磁共振成像(fMRI)，正电子发射断层扫描(PET)和脑电图(EEG)，使得研究人员能够通过更客观的测量方法来探索广泛的大脑功能，并扩大了我们目前对各种精神疾病相关的潜在机制的理解。

功能近红外光谱(fNIRS)是一种用于测量和成像大脑活动的功能性血流动力学响应的无创光学成像方法。通常，fNIRS使用波长在650至1000nm之间的近红外光源，该光源可以通过头皮和颅骨传播几厘米，并通过光谱检测氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白浓度的波动，这是一种与大脑内神经元反应相对应的代谢过程。近三十年来，fNIRS快速发展，已成为研究正常大脑功能及其在疾病中变化的一个有价值的工具。从技术上讲，fNIRS与其他常用的功能神经成像技术相比具有几个优势：与EEG和fMRI相比，它具有便携性和抗运动伪影的能力，提供了更高的空间分辨率和时间分辨率。fNIRS的灵活适用性和高生态效度使其特别适用于探测参与者的大脑活动，包括可能害怕压力环境(例如MRI扫描仪)或表现出运动性不安和焦虑症状(例如自闭症谱系障碍(ASD))的儿童人群。本文就fNIRS在精神病学中的研究现状进行了阐述，并分享了fNIRS在精神病学研究和临床实践中的未来适用性的看法。

FNIRS在精神病学研究中的现状

fNIRS在精神疾病中的应用

相对于其他功能成像技术，fNIRS对精神疾病患者更有利，因为它不需要受试者完全保持静止、睡眠或镇静。fNIRS还允许接受成像的个体与环境自由互动。自1994年首次发表对精神分裂症患者的fNIRS研究以来，fNIRS已越来越多地用于探索一些精神疾病，包括精神分裂症、抑郁症、双相情感障碍、惊恐障碍、强迫症、阿尔茨海默症、孤独症谱系障碍(ASD)、注意缺陷多动障碍(ADHD)、创伤后应激障碍(PTSD)。图1显示了近三十年来fNIRS在精神疾病方面出版物的增长情况。总体而言，近十年来，随着硬件设备(如时域NIRS和可穿戴NIRS)、信号处理(如伪影去除和实时处理)和范式设计(如超扫描)等方面的技术创新，聚焦于精神疾病的fNIRS出版物数量迅速增加[图1(a)]。如图1(b)所示，主流fNIRS文献涵盖了多种精神疾病，其中抑郁症、痴呆、精神分裂症、ASD和ADHD是最受关注的五种疾病。就区域分布来看，以中国和日本，美国和德国为代表的亚洲、美洲和欧洲地区为将fNIRS方法引入精神病学研究方面做出了重要贡献[图1(c)]。

图1.文献综述。(a)与fNIRS有关的精神病学研究出版物的增长情况。(b)在之前fNIRS出版物中研究的主要精神疾病的分布。(c)fNIRS相关出版物的区域分布情况。这些统计数据来自学术搜索网站和Web of Science搜索关键字(“fNIRS”或“NIRS”)和(“psychiatry”或“psychiatric”)。

关于fNIRS在精神病学研究中的作用，文献的重点是确定各种类型的精神疾病患者与健康对照之间的差异，目的是表征可能成为疾病发病机制的神经异常。例如，许多研究发现，与健康对照组相比，精神分裂症患者的额叶皮层激活异常和血流动力学反应减少，这表明这种精神疾病的额叶皮层存在异常。尽管不同的任务可能会诱发一系列条件特异性的异常额叶激活，但fNIRS在重度抑郁症(MDD)和双相情感障碍中也广泛报道了异常的额叶激活模式。进一步的研究还包括多个具有部分重叠表型的不同精神疾病患者群体，如MDD和双相情感障碍、MDD和精神分裂症，目的是在这些疾病中描绘疾病特异性的神经生物标志物。

除了聚焦于识别精神病患者相对于健康对照组的大脑差异外，其他fNIRS研究还侧重于阐明特定疾病的发展轨迹。这些研究通常对阿尔茨海默症(AD)等神经退行性疾病的不同阶段进行横断面研究，重点是阐明疾病进展的神经生物标志物(例如，AD的临床前、轻度、中度阶段)。其他研究分析了同一患者队列的纵向变化，以确定可能有助于检测症状严重程度的神经影像学指标。另一方面，本文还探讨了脑血流动力学反应的改变与干预后的治疗结果之间的关系。大量证据表明，fNIRS测量的血流动力学反应的纵向变化与MDD患者接受不同治疗后的治疗结局显著相关。总之，这些研究支持了利用fNIRS评估与精神疾病相关的横向和纵向神经特征的可行性。

行为评定量表在评估精神分裂症患者认知行为症状的敏感性和特异性较低，评分者间差异较大。最近，新的证据表明，fNIRS衍生的神经生物标志物可作为评估精神疾病临床试验中药物或干预效果的中间指标。一些研究应用fNIRS来评估ADHD患者因哌醋甲酯(MPH)或嗅觉刺激引起的血流动力学反应模式。结果显示，血流动力学反应可能与这些治疗产生的神经调节潜在相关。除了药理作用外，fNIRS还被广泛用于研究不同神经调控和非药物治疗对抑郁症和创伤后应激障碍患者的影响，例如经颅磁刺激(TMS)，重复性经颅磁刺激(rTMS)和经颅电刺激(TES)。这些研究表明，改善精神症状的神经调控技术可以通过皮质血流动力学反应的变化来反映。

精神病学研究中的先进fNIRS仪器和范式

fNIRS系统的移动性和灵活性特别适用于涉及情感障碍、运动性不安和焦虑症状(例如ASD、ADHD和焦虑症)患者的精神病学研究。然而，早期精神病学研究中使用的典型fNIRS系统存在方法学上的限制，阻碍了其在该领域中更为广泛的应用。这些限制包括较差的空间分辨率、低信噪比以及非便携式结构，如长而重的探针组和大型控制单元。近十年来，fNIRS系统迅速向模块化、无线和可穿戴设计方面发展，从而增加了精神病学应用的潜在范围。例如，开发了一种高度模块化、可扩展和可穿戴的漫反射光学断层扫描(DOT)系统，这是一种具有增强空间分辨率的特殊类型的fNIRS设备，用于研究生态有效环境中与自然行为相关的大脑活动[图2(a)]。此外，还开发了一种可移动和模块化的混合设备(EEG+fNIRS)，以便同时记录多模态生物信号。该设计为未来将多个神经和生理传感器集成在模块化设计中的fNIRS系统奠定了基础[图2(b)]。近年来，模块化和可穿戴式时域fNIRS系统也得到了发展。这些系统可以使用小型化激光驱动器、定制集成电路和专用探测器构建，从而在整个头部实现密集的通道覆盖[图2(c)]。

图2.可移动、模块化和可穿戴式fNIRS系统。

研究人员充分利用fNIRS系统的高移动性，在更不受约束和自然环境下研究了精神疾病的非典型脑动力学。fNIRS最令人兴奋的应用之一是超扫描，该技术可以同时记录两个或多个参与者的大脑活动，允许直接研究人际互动过程中两个或多个大脑之间的定量联系[图3(a)]。自2012年首次发表基于fNIRS的超扫描研究以来，这种方法已迅速应用于研究健康群体(如师生和母子)、原发性或继发性社会功能障碍患者(如ASD和抑郁症)社交过程中的神经动力学。图3(b)和图3(c)是研究亲子二人组脑间同步的典型范式。除了超扫描之外，fNIRS还用于精神病学研究，利用真实世界任务研究精神疾病患者的各种认知行为特征。新的范式包括面孔识别、动作模仿、目光接触、语言流畅性、延迟工作记忆、对偏远地区或资源匮乏地区的大脑发育进行评估，以及实时神经反馈(NF)。需要注意的是，fNIRS可以与其他生物行为测量方法(如眼动追踪设备)结合使用。如图3(d)和3(e)所示，在自然对话期间对患有脆性X综合征(FXS)的女孩同时进行了fNIRS和眼动追踪记录，以显示与这种遗传疾病相关的异常神经反应和眼睛注视模式。上述所有研究都强调了fNIRS在研究神经精神和神经发育障碍患者的认知行为特征方面的灵活性。

图3.fNIRS在社交互动中的应用。

FNIRS在精神病学研究中的未来

fNIRS仪器和多模态集成的发展

无线和可穿戴fNIRS系统的最新发展允许在精神病学研究中进行更为广泛的应用。然而，将fNIRS应用于精神疾病人群的未来研究需要考虑增强fNIRS仪器。具体而言，患有ASD、双相情感障碍和ADHD等精神疾病的患者通常表现出运动性不安、焦虑或过度觉醒症状，在使用fNIRS时需要特别考虑这些情况。仪器设计中需要考虑的关键因素应该包括：(1)舒适的光电触点材料，(2)轻巧和低负担的设计，以增强测量体验和实验依从性，以及(3)先进的信号处理算法和降噪能力，以在长时间的真实世界研究中保持稳健的系统性能。本研究预计这些挑战将在未来几年内得到解决。特别是，高度可穿戴的fNIRS系统将受益于NIRS光源和传感器的稳步发展。大尺寸的激光光源正在被更便宜、更小、性能相当和高灵活性的发光二极管光源所取代。与传统的雪崩光电二极管和常规硅光电二极管相比，单光子雪崩二极管和硅光电倍增管传感器具有更高的灵敏度，因此受到越来越多的关注。此外，与小型化、高性能电子器件相关的电路设计的优化和伪影去除算法的成熟将进一步增加系统的可移动性，并拓展fNIRS在精神病学研究中的应用场景。

同步多模态数据记录，包括大脑、生理和行为信息，对于全面了解精神疾病变得越来越普遍和重要。例如，fNIRS和EEG的同步成像为研究大脑活动提供了高分辨率的时空信息。已采用同步fNIRS和眼动追踪测量来研究具有ASD遗传危险因素(例如FXS)儿童的异常神经反应和相关眼动情况。生理或辅助信号，如血压、呼吸和头部运动等，已被证明可以极大地改善fNIRS信号处理过程中生理干扰和运动伪影的滤除。鉴于这些技术和方法的进步，未来fNIRS仪器在精神病学应用方面的明确重点应该是可穿戴的fNIRS系统，该系统可以有效地与各种其他传感器和模态集成，如EEG、眼动追踪设备、生理模块(如心率和皮肤电导率)、加速度计和虚拟现实设备。本研究预期，高度便携和多功能的fNIRS系统将为新的和高度创新的精神病学研究铺平道路，特别是在现实世界领域。

基于fNIRS的闭环神经反馈和治疗

可穿戴fNIRS的移动性允许研究与评估多领域认知行为功能(如社交技能，解决问题和情绪处理)相关的神经特征。然而，这些研究仍处于将fNIRS应用于精神病学研究的早期阶段，但毫无疑问，未来几年将看到使用该技术的新方法。在这里，本文强调了fNIRS在NF实时训练和临床干预中的潜在重要作用。NF是一种特殊的生物反馈形式，可为用户提供有关其大脑活动的实时反馈，从而使用户能够调节自己的大脑活动，以改善潜在的目标神经认知功能，例如精神症状。已有研究表明，认知训练和基于fNIRS的NF联合应用可以在较短的训练时间内增强健康成人的执行功能。例如，一项初步研究表明，与接受假NF训练的患者相比，基于fNIRS的NF训练增强了ASD儿童的治疗效果。对于ADHD患者，多项研究表明，与其他治疗方法(即EEG-NF、肌电反馈和药物治疗)相比，fNIRS-NF训练可减少ADHD症状。尽管这些方法都没有被广泛应用于临床护理和治疗，但这些发现为未来开发基于fNIRS的NF方案治疗精神疾病患者提供了一个潜在的路线图。这种基于fNIRS的NF方案也可以使精神障碍患者在家中接受灵活和独立的康复训练，以及与基于应用程序的实时症状监测相结合。

除了用作计算NF训练的工具之外，未来的一个重要应用是将fNIRS与神经治疗(例如神经调控)集成在闭环干预设计中。近十年来，越来越多的研究利用fNIRS来探索精神病患者在神经调控(包括TMS和TES)治疗期间或之后的大脑反应。随着fNIRS移动性的增加，这些研究促进了一种新颖的、个性化的精神病治疗多模态干预方法的发展。具体而言，fNIRS测量可以作为闭环系统的关键组成部分，该系统实时监测大脑反应，并以动态方式自适应调整刺激参数(例如，强度和位置)或治疗设置(例如，药物递送)，从而提高患者的治疗结果。这种fNIRS引导的闭环干预系统可能特别适用于调节那些表现出重复、递归思维(例如反刍)或行为症状的精神障碍，例如在强迫症和其他焦虑症中观察到的症状。

fNIRS在精神病学中的应用前景广阔，但在取得更多实质性的进展并将其应用于临床之前，仍有一些挑战需要解决。首先，基于fNIRS的NF和实时大脑活动监测都需要可靠和实时的信号处理来提供即时反馈。然而，由于血流动力学响应固有的长时间延迟和低信噪比，大多数传统的fNIRS分析主要依赖于离线分析和多次试验，这两种方法在计算效率和技术上都不适合实时分析。未来的应用还需要先进的方法来实时消除信号伪影污染，以及单次试验信号处理。两者都将增强实时大脑评估。此外，研究与特定任务或神经治疗相关的大脑动力学的主流文献侧重于组水平的分析，而没有考虑个体受试者的变化。为了实现个体化治疗，关键是识别个体特异性的神经生物标志物和目标感兴趣脑区，以便准确监测大脑活动，从而有利于个体化治疗方案的制定，从而提高个体化治疗的效率。

fNIRS对精神疾病的诊断效果

fNIRS应用于精神病学的另一个重要未来前景是诊断的精确性和识别有效的亚组。尽管fNIRS已被广泛用于表征与各种精神疾病(现象定义的)相关的脑氧合变化，但其在筛查疾病特异性神经生物学特征方面的有效性却很少被探索，特别是关于fNIRS测量在解决精神疾病异质性的敏感性和特异性方面。

诊断精神疾病的一个典型挑战是，具有不同危险因素和神经生物学机制的患者可能表现出相似的症状，从而导致在公认的精神疾病诊断类别中存在异质性。例如，FXS等广泛的独立遗传影响会增加ASD的风险。尽管已知FXS具有明确的遗传-生物学病因，但许多FXS患者也表现出与(非脆性X)ASD患者相似的认知行为症状。因此，识别与精神疾病的不同神经生物学风险因素唯一相关的基于fNIRS的生物标志物变得越来越重要，从而提高测量对综合征特异性干预反应的可能性。为了解决这个问题，本文建议在未来的研究中，除了招募健康被试作为fNIRS研究的对照组外，还应该招募症状相似但诊断不同的患者作为对照组，以阐明目标疾病的精神生物标志物。

fNIRS作为精神疾病诊断工具的另一个挑战是，与fMRI相比，fNIRS的空间分辨率和穿透深度相对较差。这些局限性限制了fNIRS在检测皮层或皮层下区域空间细微神经特征方面的灵敏度，而这些神经特征可能对疾病诊断(例如，焦虑或抑郁障碍)至关重要。有希望的是，高密度DOT系统已经证明了fNIRS对大脑功能的精确映射，使其空间分辨率接近fMRI。然而，这种系统的额外减重和人体工程学问题仍然需要解决。本研究预计便携式和无纤维高密度fNIRS设备，包括断层扫描和拓扑设计，将在未来几年得到开发和优化，以满足精神病学研究中对高空间映射的需求。研究人员也在努力解决浅层fNIRS信号的深度限制问题。一些研究表明，通过计算方法从皮层测量的fNIRS信号可用于推断从与精神疾病的病理生理学密切相关的深部脑区测量的fMRI信号，例如岛叶皮层，杏仁核和海马体等。这些发现提供了间接但有前景的解决方案，以扩展fNIRS的检测能力，而不以成本效益和便携性为代价。未来需要更多的研究来评估fNIRS信号对不同精神疾病患者皮层下神经变化以及皮层-皮层下连接异常的敏感性。

多维疾病相关信息的整合也是提高fNIRS对精神疾病诊断效果的有效解决方案。如前所述，集成便携式fNIRS和其他神经成像技术、生理和行为测量(例如，EEG、眼动追踪和皮肤电导)的多模态系统允许同时记录精神疾病的大脑-生理-行为标志物。本文期望该领域未来的研究将提出先进的算法(很可能是基于机器学习技术)，以融合这些多模态信息，从而实现更可靠地诊断、甚至早期预测精神疾病。

结论

fNIRS的移动性、低成本以及对运动伪影不敏感，使其成为评估人脑活动最具前景的工具之一。在精神病学领域，我们可以看到fNIRS在理解各种精神疾病的神经机制方面的使用迅速增长，并为完善这些疾病患者的治疗提供了初步证据。然而，fNIRS在临床和研究领域的广泛应用仍然面临着仪器和信号处理方面的重大挑战。特别是，fNIRS系统的移动性和鲁棒性必须进一步提高，同时提高空间分辨率和深度，以提高信号质量和灵敏度。单次试验信号处理的新范式和新算法将有助于促进实时fNIRS NF训练和临床实践干预的常规使用。多维信息(如EEG、眼动追踪和心率)和人工智能的集成对于实现对精神疾病患者的有效个性化监测、诊断和治疗至关重要。最后，所有这些改进都应在更大的临床人群中通过标准化的范式方案和数据分析管道进行验证，以确保fNIRS在精神病学中的临床应用具有足够的可重复性和可靠性。

原文：Current opinions on the present and future use of functional near-infrared spectroscopy in psychiatry.

DOI: 10.1117/1.NPh.10.1.013505