Biological Psychiatry：为精准精神病学定义个体化功能神经解剖

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摘要
比较不同群体的研究表明，许多精神疾病都涉及到分散的大规模大脑网络的中断。功能性磁共振成像(fMRI)功能连接技术有望揭示这些中断，提供预后和诊断性生物标志物以及治疗干预的目标。然而，迄今为止，fMRI方法的临床转化进展有限。在这里，我们认为这种有限的转化是由被试间异质性和标准fMRI技术在个体水平上相对较低的可靠性共同驱动的。我们回顾了这些限制的潜在解决方案：使用新的精确fMRI方法，通过使用扩展的数据获取策略，将分析的重点从群体转移到单个个体。我们首先讨论fMRI功能连接方法在提高我们对功能性神经解剖学和精神障碍的理解方面的潜在优势。然后，我们讨论了未来的精确功能磁共振成像领域和从这项工作中获得的发现。我们证明，精确的fMRI可以提高功能连接测量的可靠性，同时显示出对个体差异的高稳定性和敏感性。我们通过讨论这些方法在临床环境中的应用来结束。

1.简介
鉴于神经精神疾病带来的个人和社会负担，改善神经精神疾病的诊断和治疗有着巨大的需求。大量的神经成像工作记录了伴随精神疾病的大脑功能变化，希望能够开发生物标记物和新的治疗方法。这些研究普遍观察到，精神疾病与局灶性脑病理无关，而是与分布脑网络的广泛功能障碍有关。然而，迄今为止，这些发现很少被转化为临床应用。

至少有两个因素可能导致这种转化的缺乏。首先，群体比较并没有捕捉到任何一种特定疾病的现象学特征的异质性。例如，精神分裂症患者可能出现各种症状，包括妄想、幻觉、行为紊乱和/或快感缺乏。患有抑郁症的个体可能表现出从焦虑到奖励敏感性降低的症状。患有抽动秽语综合征的儿童表现出各种各样的运动和声音抽动，并经常与注意缺陷/多动障碍和强迫症并存。其次，许多神经成像技术噪声大，在单个个体中可靠性低，限制了捕捉与个体异质性相关的神经特征的能力。因此，需要新的方法来可靠地测量个体的大脑功能。

在这篇综述中，我们强调了神经成像方法可以提供系统水平健康和疾病的脑功能。然后，我们回顾了最近从我们的实验室和其他人开发功能磁共振成像(fMRI)的个性化(精确)应用的努力，使用扩展的数据采集策略，可以提供可靠和稳定的大脑组织的个人测量。我们通过讨论精确功能磁共振成像在翻译设置的实际应用结束。

2.用功能磁共振成像测量功能性神经解剖学
人类的大脑功能是在许多空间尺度上被组织起来的，从局部回路到皮质柱，大脑区域和大规模系统。人类大脑的系统和区域组织可以通过功能连接(FC) MRI进行无创表征。FC是指不同区域间的功能磁共振成像活动的时间相关性，可以在实验任务中测量，也可以作为静息状态(在没有任务指令的情况下)的自发活动模式。静息状态方法的优点是不需要参与者完成任务，任务可能对患者具有挑战性，并为临床中心提供了额外的管理负担。尽管缺乏实验限制，静息态相关显示出丰富的系统模式，功能相关区域之间(系统内)的相关性较高，而与其他系统内区域的相关性较低。事实上，静息状态功能磁共振成像已经被用来定义整个大脑的系统。这些模式是稳健的，独立的研究集中在类似的人类大脑群体平均系统组织的描述(图1A)。此外，FC模式的验证已经通过来自其他神经测量、损伤途径、和行为的收敛证据建立起来。

在更精细的尺度上，FC也可以用来将大脑分割成近似于功能区的区域，并映射出任务功能的差异。

FC方法可用于测量神经典型控制组和不同神经精神病组之间的大脑系统差异，如精神分裂症、抑郁症或图雷特综合征，并识别跨诊断边界的共性。此外，功能网络映射为解释任务期间的大脑活动提供了环境。任务结果通常使用大的，不明确的解剖位置来描述(例如，外侧前额叶皮层)。与FC一致的是，任务结果可以归因于特定的功能系统(例如，额顶叶或扣带盖)，这进一步完善了我们对健康个体和具有不同精神症状的青少年的任务机制的理解。此外，FC促进了理解大脑功能的复杂系统方法，这可以用来确定支持任务功能和易受损害的大脑中枢。网络方法有望提供简明描述复杂系统的方法，例如大脑在整个生命周期中的变化以及在精神疾病中是如何被打乱的，这些方法可能有助于发展这些变化的机制理论。

图1 组和个体功能脑网络
3. FC的临床应用
FC具有很强的临床应用潜力，包括使用网络映射来加强神经外科计划，提供系统级生物标记来识别风险个体，对不同病因的患者进行分型，以及确定治疗目标(例如，经颅磁刺激[TMS])。然而，尽管有20多年的历史，FC技术仍未被广泛应用于临床。

这一观察结果提出了一个问题:为什么临床实施停滞不前?对于临床有用的测量，它应该是可靠的，这样重复的测量会产生相同的结果，并且在跨环境中是稳定的，这样它主要反映的是特征依赖而不是状态依赖的效果。此外，它应该对可能与临床相关的特殊特征表现出敏感性。我们建议需要新的方法来达到临床相关的可靠性、稳定性和个体水平的FC的敏感性。

达到个体水平的可靠性并非易事。虽然功能网络的群体描述是稳健的，但大多数研究收集的数据(5 - 10分钟)不足以获得单个个体可靠的FC估计。最近的估计表明，至少需要40分钟的低运动fMRI数据才能在整个连接体上达到高可靠性(test-retest r>0 .9)(图2A)。虽然一些网络可以更快地实现可靠性(例如，默认模式网络)，但大多数单连接在40分钟的数据下显示出较差的可靠性(见补充讨论)。推导的FC测量需要更多的数据[例如，区域分割需要大于50分钟;滞后结构的测量需要大于200分钟]。此外，fMRI数据的可靠性通常在与许多精神疾病有关的非皮质区域更差。目前的估计表明，小脑FC的高可靠性需要90分钟的数据，基底神经节和丘脑需要大于100分钟的数据。值得注意的是，可以使用较少的数据在一个大的群体中识别一个人，这就是所谓的指纹方法。然而，受试者识别与基于脑的疾病过程的个体特异性表征不同，后者需要大量的数据，是临床应用的最终目标。

图2 功能脑网络的可靠性和稳定性
4. 精确fMRI方法
以上发现激发了一个数据选择的备择方案。该方法的核心特征是在单个被试上收集更大量的数据。为了方便起见，我们称这种采集策略为精度fMRI (pfMRI)，尽管其他术语，包括深度或高采样，也被使用。

pfMRI数据经常与广泛的表型和行为测量相结合，以帮助建立有效性。

此外，pfMRI还可以与先进的分析相结合，包括数据集去噪、对齐和网络定义。MyConnectome数据集是pfMRI用于功能网络映射的实用工具的原始演示之一。

5.精确的方法量化了功能性大脑网络的稳定性和可变性
除了可靠性，临床实用需要测量显示跨上下文的稳定性。即诊断测量理想地会影响只有感兴趣的条件(例如,长期疾病状态、个体特征),而不是日常变化,持续的状态,或想法(例如,病人是否吃早餐,如果他或她扫描仪的房间很冷,如果一个技术员很平静或突然的)。因此，在不同的时间尺度和背景下，FC的稳定性对其在精神病治疗中的应用是重要的。MSC的pfMRI设计非常适合研究这一问题，因为它包含了来自多个任务的数据，涵盖了多个个体在多天内收集的不同认知领域。

我们使用这些数据来识别皮层网络模式，这些模式在所有测量中是一致的(静态群体效应)，或者在个人、日子或任务中是不同的。我们的研究结果表明，功能性网络在很大程度上是稳定的，具有共同的群体模式以及特定于个体受试者的网络特征(图2B)。

此外，研究人员还观察到了不同任务和不同任务间的FC变化，但这些影响的幅度相对较小。有趣的是，任务对FC的影响在很大程度上是个体特异性的，而不是在整个群体中普遍存在(图2B)，这与之前的研究表明FC的微妙的群体平均任务调节和增加的个体间任务交互相一致。

任务的个体特异性对脑网络的影响表明，pfMRI对任务状态的研究尤其有益。除了描述任务和日常变化，我们还使用pfMRI显示FC在较短的时间尺度(即，分钟)内是稳定的。在这项工作中，FC在会话内的明显变化主要是由采样误差、采集伪影(如运动)和扫描过程中受试者的觉醒驱动的。在整个空间尺度上，从全连接体到单个网络、区域，甚至单个连接，稳定因子在FC上的优势相对一致。随后的工作在皮质下和小脑区观察到类似的效应，提示个体变异增加。这是一个有趣的发现，提供了精神疾病非皮质结构变异的证据。

因此，FC技术非常适合于测量大脑组织的稳定方面，包括可能构成精神病理基础的异常特征。此外，这些发现表明，它对大脑网络的个体差异非常敏感(见下一节)。总之，pfMRI方法的高可靠性、稳定性和对个体差异的敏感性使其成为临床应用的有力候选人。

一个紧迫的问题是，FC在不同月份和年份之间的变化是怎样的。MyConnectome数据集表明，FC的许多方面在一年内是稳定的[在KirbyWeekly数据集中也可以看到一些网络在3.5年以上的情况]。然而，需要新的研究来确定这些模式在多大程度上在整个生命周期中持续存在，从婴儿期早期到老龄化，以及它们是否可以随着长期或深刻的生活经历而改变。

6.脑网络个体变异的特征
个体FC差异已经在多个尺度上被识别出来，从全脑网络组织的差异[如网络效率]到点状区域的个体差异。一个悬而未决的问题是，这些不同的空间尺度是否测量了个体变异的相关方面(例如，单个区域FC的变异可能导致全脑效率的明显变异)。未来研究的一个重要问题是，FC的个体差异是否反映了静态空间结构中网络和/或区域的空间组织差异或功能相关性的大小差异。

最近的报道已经观察到个体相对于群体表现出明显的FC局部区域。

我们称这些为“网络变异”(图3)。网络变异最常出现在联合皮层(如额顶叶部分、默认模式和扣带盖系统)，并以两种一般形式出现:

网络之间的边界转移(例如，默认网络扩大，侵犯经典额顶区域)和异位入侵(例如，额顶网络中的一个孤立区域显示FC改变，从而连接到默认网络)。尽管它们与平均架构的对应程度较低，但网络变异是常见的。事实上，在对数据集的初步调查中，我们发现每个个体都存在网络变异。这些发现表明，平均的大脑并不是对任何个人的真实表征。

网络变异具有许多系统的类似特征，这表明它们可能是很好的临床候选靶点。它们在扫描中是稳定的(在>40分钟的数据下达到0.8)。此外，像其他表型特征，如眼睛的颜色，血型，或个性，个体可以根据他们的网络变异的特征模式进行分组。在多个数据集中确定了两个子组:一个变量与默认模式网络更相关，另一个变量与目标导向控制和感觉运动处理系统更相关。这些发现表明，网络变异可能与复杂目标导向功能的个体差异有关，这些复杂目标导向功能由这些网络所支持，已知在典型人群中有所不同，涉及一系列疾病，包括抑郁症，精神分裂症，抽动秽语综合征。

尽管pfMRI研究尚处于起步阶段，但已有初步的趋同证据证实了这些个体差异与脑功能差异之间的联系。例如，被重新分配到默认模式的网络变异在执行任务时表现出失活——很像典型的默认模式位置——即使是在被典型的任务激活网络(如额顶叶)识别的皮层区域中发现。

因此，网络变异可能代表具有移位函数的位置，导致网络相关性的改变。其他研究结果也表明，在休息状态下定义的个体特异性FC与任务相关的大脑活动有很好的重叠。个体化FC测量的进一步初步验证来自于TMS的成功指导，以及与大脑结构测量的比较[例如，FC变化与髓鞘密度变化之间的重叠]。此外，网络组织的个体差异似乎也与行为差异有关。在上述亚组中，网络变异的差异与生活质量和药物使用的微小差异相关。同样，Smith等人认为，FC差异与行为变异的正-负模式有关。在未来的研究中需要解决的一个重要问题是，大脑系统组织的哪些变化对行为有关键的影响，哪些反映了执行相同行为功能的退化解决方案。

图3 网络变异
7. 展望:pfMRI和精神病学
到目前为止，pfMRI方法主要检查小的、同质的队列。如前面章节所述，这些数据集强调了FC测量的可靠性，这体现了最近心理学和精神病学运动的精神，以增加研究的可重复性。这项工作已经为FC技术的方差来源和稳定性提供了重要的初步结果。关键的是，在pfMRI方法中，每个受试者的大量数据允许在个体水平上可靠地验证观察结果[甚至在临床样本]，这是最适合临床应用的水平。这一特点使pfMRI成为解决精神病学中突出挑战的一个引人注目的平台。

其中一个挑战是如何理解正常大脑和病理大脑之间的差异，这一点迄今为止在群体研究中一直被掩盖。

第二，在精神病学的相关挑战是在个体水平上创造工具，准确诊断和预后的临床特征。

第三，pfMRI可以帮助解决的第三个精神病学领域是依赖于特定对象的病理靶向的干预。

第四，第四个挑战是改善治疗疗效和长期缓解的跟踪。

8.pfMRI在临床样本中的可行性
虽然pfMRI有许多有用的特性，但在患者中收集扩展数据集的可行性和成本通常被认为是其使用的障碍。此外，精神病理在整个生命周期都很普遍，从儿童和老年人收集pfMRI数据可能会增加可行性的担忧。

这些问题可以通过多种方式解决。

首先，初步的pfMRI研究已经确定，30到45分钟的低伪影数据可能足以实现许多皮层FC测量的良好可靠性。

其次，由于患者、儿童和老年人的样本通常会出现头部运动增加的情况，因此提出了其他策略来减少头部运动并提高数据质量。

因此，虽然pfMRI研究需要每个参与者额外的数据，但对于许多应用来说，这项投资带来的好处(显著提高了个体特征的可靠性和敏感性)可能是值得的。对于正在考虑植入DBS装置的患者、正在经历难治性抑郁症的自杀患者、或正在为孩子寻求改善治疗的父母来说，两三个小时的扫描可能是相对较小的问题。我们认为，把钱花在那些不能很好地在个体内部或个体之间复制的更便宜的措施上，无论是用于临床实践还是传播研究知识，都不是非常有用。相反，pfMRI可以更好地提供神经成像结果的直接转化应用。
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