CAR-T治疗的临床前药理学模型

嵌合抗原受体(CAR)T细胞在治疗恶性血液病方面取得了很大的成功，但在治疗实体瘤方面效果不佳，部分原因是由于嵌合抗原受体(CAR)T细胞的获得性差和肿瘤微环境的免疫抑制。此外，CAR-T治疗可能引起潜在的危及生命的副作用，包括细胞因子释放综合征和神经毒性。目前对CAR-T治疗效果的临床前测试通常是在小鼠肿瘤模型中进行的，这往往无法预测毒性。在人源化模型和转基因小鼠以及非人灵长类动物模型方面的最新进展正被用于评估CAR-T细胞的有效性和毒性。然而，并没有一个单一的模型能够完美地概括人体免疫系统和肿瘤微环境，因此根据它们各自的优缺点仔细选择模型对于充分评估不同的CAR-T治疗方法至关重要，以便更好地支持它们的临床开发。

在临床前阶段对CAR-T疗法进行药理学建模通常需要解决以下关键问题。首先，设计和构建的CAR-T细胞是否通过特定地结合预定的靶点(靶点效力，不包括同种异体反应)来杀死靶癌细胞，这可以用体外培养系统或体内异种移植模型中的任何一种来评估。其次，药物的药代动力学参数是否可以在体内给药后监测其分布，持续时间和亚型鉴定。这需要专门开发的生物分析方法和异种移植建模。第三，是否可以使用动物模型评估药物毒理学性质的某些方面。在啮齿动物模型中，通常需要人源化的小鼠，但要注意CAR-T的移植物抗宿主病(GvHD)效应。最后，是否可以通过各种细胞系/器官的体外筛选和活体确认来确定临床适应症。

体外模型

随着CAR设计、基因工程和制造的改进，在开发的早期阶段评估CAR-T细胞疗法的特异性、有效性，并进行优化，对于为更复杂的活体系统选择正确的CAR-T产品以及确定临床适应症和潜在毒性至关重要。影响CAR-T细胞效力和特异性的因素有很多，包括CAR结构/设计、转染效率、培养条件和细胞类型。体外系统为CAR-T细胞疗法的评估提供了一系列不同的检测方法，检测方法的选择取决于CAR的类型、靶点、质量和发展阶段。

通常，CAR-T细胞与阳性/高和阴性/低靶表达细胞类型的共培养可以深入了解CAR结构的药理学，其中对靶表达细胞的T细胞激活和细胞死亡的定量可以显示出治疗的几个关键属性，如特异性和有效性。首先，在选择细胞系进行培养实验之前，需要确认靶抗原的表达程度，通常是通过RNAseq、IHC或流式细胞术。其次，TAA通常不仅在靶肿瘤细胞如肿瘤器官中表达，而且在一些正常细胞中也有表达。CAR-T是否表现出足够的治疗窗口期可以通过CAR-T与肿瘤器官或正常器官共培养来评估。另一方面，所设计的CAR-T是否能有效区分两种抗原，其预期的TAA靶点可能是与正常对照具有相似结构的癌基因突变体/异构体。表达接近靶标同源物的工程化细胞系可以用来确定这种特异性和任何潜在的靶外效应。第三，CAR-T介导的杀伤力可以通过在共培养试验中包括多重效靶比和时间点来确定。这样会对特定CAR-T的可行性和潜在的剂量信息有更深入的了解。最后，针对不同癌症类型的不同模型进行共培养评估有助于确定临床适应证。

另外在体外系统中，可以有效地确定一种特定的CAR是否可以克服对其他CAR-T细胞疗法的复发或难治性反应。例如，尽管观察到CD19 CAR-T细胞疗法的显著反应，但一部分患者在治疗后复发。开发针对不同B细胞标志物的替代CAR是一个高度未得到满足的需求领域。其中一个靶点是CD37，它在多种类型的B细胞淋巴瘤中高度表达。在CD37 CAR-T细胞与B细胞淋巴瘤细胞系共培养的体外细胞毒性和T细胞功能方面，显示出与CD19 CAR-T细胞相似的数据，在CD19-细胞系中表现出显著的肿瘤杀伤作用。

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