重磅综述|大脑内在神经时间尺度:时间整合与分离

我们不断地受到来自环境的各种时间尺度的外部输入的轰炸。大脑是如何处理这么多时间尺度的呢?最近的静息状态研究表明，内在神经时间尺度(INT)在单模态区(如视觉皮层和听觉皮层)持续时间较短，而在跨模态区(如默认网络)持续时间较长。这种单模态–跨模态的层次结构存在于各种获取模式[脑电图(EEG)/脑磁图(MEG)和功能磁共振成像(fMRI)]中，可以在不同的物种和各种不同的任务状态中发现。总之，这表明INT的层次结构是外部输入与环境的时间整合(结合连续刺激)和分离(分离连续刺激)的核心，导致知觉和认知的时间分割和预测。

1.大脑处理不同时间尺度的输入

看电影绝不是一种被动的体验，它需要复杂的技巧。我们必须共同考虑口语、视觉效果和背景音乐，每一个都包含大量的时间尺度。例如，语言包括在从短到长的连续时间尺度上运行的单词、句子和段落。我们通过暂时整合单词、句子和段落，连接或组合相继出现的单词、句子和段落，来赋予语言意义。此外，我们把这与我们听到的背景音乐和我们看到的视觉刺激联系起来。大脑如何对这些时间范围作出反应，并将它们整合成一个连贯的整体?在这篇综述中，我们探讨了大脑如何:(i)整合(结合一个又一个刺激);(ii)从不同的环境输入中分离(一个接一个的刺激)，不同的时间尺度。各种研究观察到，大脑携带时间接受窗(TRW)。TRW的概念于2008年首次提出，类似于空间感受野，指大脑处理信息的时间窗，即整合和分离信息的时间窗。这些TRW处理正在进行的输入的时间长度。具体来说，单模态区域，如初级感觉皮层，处理短时间的刺激，如单词。相比之下，高阶或跨模式区域，如外侧和内侧前额叶皮层和默认模式网络(DMN)，可以处理更长的片段，如整个段落。fMRI、EEG/ electrocochography (ECoG)和单单位记录的研究结果表明，在任务状态下，大脑神经活动包含不同的时间尺度，这些时间尺度与外部输入的不同时间尺度有关。

最近的研究表明，大脑的静息状态(或自发活动)也具有一个复杂的内在时间层次。这个层次可以通过自相关窗（ACW）测量，计算神经活动在不同的时间点上与自身相关的程度。单模态区比高阶皮层区显示更短的ACW。相比之下，高阶跨模态区域表现出更长的时间尺度，因此更大的ACW。静息态ACW的单模态-跨模态层次结构与TRW的单模态-跨模态层次结构相收敛。

这些不同的内在神经时间尺度(INT)在大脑处理外部输入的作用是什么?作为这篇综述中感兴趣的核心结构，INT作为一个总括术语，指的是大脑神经活动的时间持续时间(即时间尺度)。INT如何参与输入的时间整合和时间分离?INT是否像预测编码(PC)中讨论的那样，具有经验先验和预测误差，在推断未来输入中发挥作用?为了解决这些问题，我们首先回顾了最近的一些发现，这些发现表明INT在系统层面(即大脑的网络层面)存在单模态-跨模态层次。接下来，我们讨论持续输入的时间整合和时间隔离的作用，以及它们在产生经验先验中的作用。这是通过强调实现智能在基于大脑的机器人中的作用而扩展的。

2.INT表现出单模态—跨模态层次
2.1 沿着单模态和跨模态区域的时间尺度的层次

INT在人类和非人类物种中都被研究过。非人灵长类动物的单细胞记录显示，在刺激前间隔期间，时间窗(即ACW)在跨模态区更长，在单模态区更短。在随后使用非人类灵长类连接矩阵或标准同步模型[即Kuramoto模型(0.01-0.1 Hz)]的建模研究中，ACW的单模态跨模态差异得到了证实。人类INT是否存在类似的单模态跨模态差异?事实上，最近一系列静息态功能磁共振成像研究支持这一观点。使用小的或大尺度的fMRI数据集，在中央执行网络(CEN)、背侧注意网络(DAN)和DMN的跨通道区域中观察到更长的ACW。单模态区域的ACW较短。有趣的是，类似的时间梯度在皮层下区域的ACW，如海马体也被观察到。综上所述，这些研究表明，非人灵长类动物和人类在静息状态活动时，大脑皮层和皮层下区域的脑电沿单模态–跨模态梯度分布。

区域内INT的时间层次与区域间功能连接(FC)测量的不同区域之间的空间关系有何关系?最近的两项fMRI研究证实了这一关系。结果表明，ACW与FC呈显著正相关。具体来说，他们发现较长的区域内ACW与该区域的ACW与所有其他大脑区域之间的FC程度较高相关。跨模态区域ACW越长，其FC对其他区域表现得越强。相比之下，在非人灵长类动物和人类中，ACW较短的单模态区域与其他区域的连接较少(FC)。总之，这些发现表明，在不同的时间尺度和模式(如单细胞记录、EEG/ MEG和fMRI)以及不同的物种(如非人类和人类灵长类)中，短窗口和长时间窗口的单模态–跨模态层次保持不变。因此，这支持了神经时间尺度的单模态–跨模态层次是跨物种的大脑时间组织的内在特征的观点。此外，INT与跨区域FC密切相关，提示大脑固有的时间和空间组织收敛。

2.2 INT在任务状态期间被调节

静息状态下INT的单模态-跨模态层次是否也会塑造任务状态下的神经活动?最近的一项研究使用了人类连接组项目的数据，检查了静息状态以及三种不同的任务状态(运动、故事数学和工作记忆)下的单模态–跨模态层次结构。利用脑磁图，他们证明了ACW的单模态–跨模态(即外围-核心)时间差异的层次结构也表现在任务状态中，从而表现出任务一般或任务非特定效应。此外，单模态–跨模态网络中ACW的静息状态层次与三种任务状态下ACW的单模态–跨模态分布高度相关。最后，其他研究表明INT活动的长度与任务相关活动的大小直接相关，表现出较长INT活动的区域会诱发更高的任务相关变化。在ACW中是否也有针对具体任务的变化?为了测量这一点，从ACW静息状态皮层映射中减去ACW任务皮层映射，从而获得独立于静息状态的任务相关效应。减法在跨模式区域产生了强烈的ACW缩短，特别是在故事数学任务期间。在运动记忆和工作记忆任务中，跨模态区域的ACW持续时间没有明显的任务特异性变化。有趣的是，在单模态区发现了相反的模式;在这里ACW在运动记忆和工作记忆中表现出任务特定的变化，但在故事数学任务中没有。

这些研究结果表明，INT在任务状态下普遍存在单模态-跨模态的层次结构，从而揭示了INT持续时间与外部任务需求的时间结构之间存在关系的可能性。因此，INT在协调任务状态下持续输入的时间整合和分离方面是关键吗?这将是下一节的重点。

3.INT塑造认知
3.1 TRW

是否有更直接的证据表明INT在时间整合和分离中的关键作用?多项实证研究强调了INT在塑造认知中的重要性。这些研究表明，外部刺激的短时间片段(即故事中的单个单词或电影中的短片段)优先在低阶单模态感觉区处理。相比之下，刺激材料中较长的间隔(即故事中的整个段落或电影中的较长的片段)与高阶跨模态区域的活动变化有关。通过这种方式，连续的外部输入流(故事或音乐)根据不同输入时长的时间结构被隔离和集成。TRW的概念描述了外部输入流的分离和结构。TRW是指与感觉信息长度(即输入特征的持续时间)相关的大脑神经活动中不同长度的时间窗。例如，来自音乐或电影的连续感官输入流被大脑的INT分隔成不同的时间片段或时间窗，持续时间长短不一。时间分离也得到了时间整合的补充。例如，在单模态皮层较短的时间尺度内，单个字母在较短的时间窗口内组合成一个单词。然而，单模态初级听觉或视觉区域的时间尺度太短，不能将几个单词组合成一个句子，因为这需要更长的时间尺度。因此，将单词组合成句子需要颞中回(甚至前额叶皮层)等区域，这些区域表现出更长的INT，因此在INT的单模态跨模态层次中处于更高的位置(图1)。

总之，这些数据有力地支持了INT在输入流的时间分离和集成中的参与。具体地说，单模态和跨模态区域的较短和较长的TRW允许时间分离和整合。因此，大脑试图将INT的持续时间与正在进行的输入流(单词、句子、段落等)的持续时间相匹配。

图1 跨单模态–跨模态轴的内在神经时间尺度(INT)

3.2 从时间窗到认知

在非人类和人类灵长类动物中，INT与各种不同形式的认知都有关联。非人灵长类动物数据显示，前额叶皮层的ACW越长，延迟折扣任务的延迟越长。其他非人类研究表明，在非匹配目标任务的延迟期间，更长的ACW与更强的空间响应编码相关，并调节后期的工作记忆表现。在人类中，最近的fMRI和/或脑电图研究表明，静息状态的ACW与高阶认知直接相关，如意识水平、睡眠阶段、自我意识，以及精神分裂症和自闭症等精神疾病。有一项研究甚至在行为层面上测量智力，也就是在描绘情绪的过程中。参与者被要求绘制各种情绪(兴奋、愤怒、抑郁等)的场景，在绘制过程中产生了不同的ACW持续时间。TRW也与过程记忆相关联。过程记忆是工作记忆的一种细化形式，主要基于处理记忆内容的时间特征(如较长或较短的持续时间)。其他研究将INT与决策和奖励对视觉知觉的影响联系起来。最近的一项研究将跨模态区域较长的TRW与内部认知(如自我感觉或走神)联系在一起，而单模态区域较短的TRW与外部认知(环境)联系在一起。应用fMRI和EEG，研究发现自我意识程度越高(通过自我意识量表测量)，静息状态下INT越长，尤其是在DMN的皮层中线结构中。

但是这种自我意识的联系与更高程度的时间整合有关吗?最近的一项脑电图研究解决了这一问题。他们首先测量了静息状态的活动，然后进行了一项心理自我任务。在这个任务中，被试被要求在不同的时间延迟(从200毫秒到1400毫秒)内将自我(先前分配给被试的几何形状)和非自我(先前分配给其他人的几何形状)刺激联系起来。他们的研究结果表明，与非自我特异性刺激相比，自我特异性刺激在所有时间延迟上显示出更高的准确性。这又与静息状态ACW的长度有关：ACW越长，在心理层面上的不同时间延迟中，自我特异性效应的保存越强。

这表明，时间整合，尤其是跨不同时间尺度的自我特定输入，受INT长度的调节。最近一项精神分裂症的脑电图研究间接支持了INT在自我中的作用:受试者表现出异常的长ACW，这介导了他们的自我干扰，包括他们与阴性精神分裂症症状的关系。总之，这些发现支持INT在过程记忆、决策和自我感觉等高阶认知中调节时间整合和分离的关键作用。

3.3 短和长INT的平衡对意识很关键

智力也与意识有关。一项静息状态脑电图研究表明，在麻醉中不同程度的镇静状态下，意识丧失[N1 - N3睡眠，以及无反应觉醒综合征(UWS)]的增加与ACW长度的增加有关。相比之下，失去运动功能但保持意识的受试者(如闭锁综合征和/或肌萎缩性侧索硬化症)的ACW没有出现这样的延长。在光麻醉和深麻醉受试者以及意识障碍受试者的fMRI静息状态中也观察到异常长INT。总之，这些研究表明，静息状态仍然表现出它自己的INT，这表明它处理潜在输入的能力。

总之，这些研究表明INT在意识中起着关键作用。通过它们的短时间尺度和长时间尺度的平衡，INT允许按照不同的时间尺度处理输入。从较长时间尺度到较短时间尺度的异常转换会减少输入处理，进而改变我们的感知，最终废除意识(图2)。

图2 根据不同状态下神经时间尺度的不同序列进行时间整合和分离的时间分割

4.INT调节时间整合和隔离

4.1 从单模态—跨模态层级到时间整合和隔离

INT塑造行为和认知的机制是什么?在单模态区观测到较短的TRW和在跨模态区观测到较长的TRW，表明时间整合和分离起着关键作用。在这里，时间整合指的是不同输入的总和:尽管它们发生在不同的时间点，连续的输入仍然被集中或平滑，在一个神经活动中，其持续时间是基于区域的时间窗(即INT)。在跨模式区域中，具有更长的INT的更长的窗口将有利于时间整合，从而导致时间上延长的更持久的神经活动变化。相比之下，时间分离是指不同时间点的不同输入在各自的神经活动中被分离的程度。在这里，时间不同的输入导致时间更短的神经活动变化。这需要较高的时间精度，这是单模态区域较短的INT所青睐的。

总之，我们认为INT长度调节了神经活动中输入处理的时间整合和分离的平衡。较高程度的时间分离，如在单模态区域，应导致更短的神经活动变化响应输入。而在跨模式区域，较高的时间整合程度可能导致更持久的活动变化。

在输入处理过程中，时间整合和分离的平衡导致了输入流的时间分割成不同持续时间的不同部分和子集。这些由时间决定的部分和子集又表现在我们知觉和认知的不同内容中。因此，弥合输入处理和感知/认知之间的差距，时间分割可以被视为时间整合和分离的潜在过程的结果。

4.2 从时间整合和分离到神经活动的持续时间

计算模型将时间整合和分离与不同持续时间的神经活动联系起来。利用非人类灵长类动物为基础的大规模计算模型，应用脉冲输入刺激初级视觉皮层。计算结果表明，与单模态区域(视觉皮层)的快速活动衰减相比，跨模态区域(此处为前扣带皮层)的活动需要更长的时间才能衰减回基线静息状态水平。这与其他计算模型研究的结果相吻合，这些研究表明，在静息状态下，持续时间较长的ACW与外部输入(如经颅磁刺激(TMS)或电刺激)的反应较慢有关 (与持续时间较短的ACW相比)。除了特定区域的INT持续时间，输入持续时间也可以考虑。较短持续时间和较长持续时间的输入对单模态区域和跨模态区域可能会产生不同的影响，因为它们的任务相关活动是由各自智力活动的不同持续时间驱动的(图3)。这些观察结果表明，单模态区域和跨模态区域INT活动的不同持续时间与它们的任务相关活动的不同持续时间有关。这些反过来又有利于不同程度的时间集成和输入分离，其持续时间，即输入统计也要考虑。简单地说，具有较长INT的区域有利于时间整合和更持久的输入，从而导致更持久的神经活动变化。INT较短的区域在输入持续时间较短和神经活动变化持续时间较短的情况下，平衡倾向于时间隔离。

图3 沿着单模态—跨模态层级的输入分割—整合

4.3 从时间整合/分割到预测

PC是一种理论，该理论通过观察值(实际输入)和预测值(预测误差)之间在不同皮层区域之间的相互作用最小化。PC框架表明，大脑中有一个预测层次，即更高阶的跨通道区域向下一个较低的区域发送预测(作为经验先验的操作)。然后将发送到较低层次的预测结果与观测结果进行比较，即该层次的实际输入。预测和实际输入之间的差异产生了预测误差。最后，从低水平得到的预测误差信号再被送回高水平，在高水平对观测值进行调整，从而改变预测结果。这样，PC中所假设的从高阶跨模态区域到低阶单模态区域的自上而下调制层次与INT的单模态跨模态层次收敛。

如最近的一篇论文所述，研究结果表明存在层次化的前馈-反馈级联。位于层次顶端的额下皮层自上而下地向颞上回发送预测错误信号，颞上回又将预测错误信号发回额下皮层。级联会持续到初级听觉皮层。这样，每个层次的经验先验就是对前一个层次的预测。因此，在大脑中有一个预测和预测错误的层次结构，从跨模态区域到单模态区域（图4）。

图4 与预测编码相关的皮层区域层次(前馈反馈级联)和时间尺度

预测层次与INT的时间层次有何关系?在时间层次和预测层次中，跨模态感觉区位于层次的顶端，单模态感觉区位于层次的底部。这表明预测层次与时间整合和分离有密切的关系。跨通道区域的较长时间尺度，尤其是DMN，非常适合在较长的时间范围或窗口内集成不同的输入。我们初步假设，这可能是产生比实际输入时间更早的经验先验的关键，使得高阶跨模态区域适合于低阶单模态区域的自上而下调制。相比之下，单模态区域表现出更短的时间尺度，非常适合在特定时间点分离输入输入，包括它们与从高阶跨模态区域接收到的经验先验的比较，从而产生预测误差。我们认为，通过不同程度的时间整合和分离，INT的单模态跨模态时间层次是处理大脑中类似的单模态跨模态预测和预测错误的关键。这将在PC的背景下支持深时间模型或时间厚度的概念。

5.总结

最近来自人类和非人灵长类动物的证据表明，大脑显示INT的层次结构。单模态区域表现出较短的时间尺度，而跨模态区域表现出较长的时间尺度。这种时间层次结构在休息和任务状态中存在，其中INT被描述为时间接受窗口。总之，这些发现有力地指向INT在输入流的时间集成和分离方面的关键作用。反过来，这可能为预测提供了一个暂时的基础，即PC在其层次结构中。INT是中介行为和认知(记忆、自我和意识)的工具。INT在行为和认知中的参与提出了有关行为和认知背后的时间结构的问题。INT是否像时空神经科学(spatial - temporal Neuroscience)中假设的那样，构造和组织包括自我和意识等心理特征的认知内容?内容本身可能受到由不同区域和网络的INT调节的时间整合和分离的平衡的强烈影响。最后，在不同物种间保存智力的研究提出了一种可能性，即人类和非人类灵长类动物在某种程度上共享暂时性整合和隔离环境信息的能力。这表明INT的更深层次的进化起源有待探索，包括它们的单模态跨模态层次。

参考文献：Intrinsic neural timescales: temporal integration and segregation

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