计算机辅助药物设计中的分子动力学模拟
一、分子动力学概述
随着生命科学理论和计算分析方法的快速发展，药物研发已经进入一个全新的时期，计算机辅助药物设计正是其中的领头技术，通过虚拟筛选潜在的药物小分子，可以大大降低新药研发的成本。分子动力学(Molecular dynamics, MD)模拟作为计算生物学的一个分支，为研究蛋白质动力学行为、蛋白质动态相互作用和生物网络分析提供了新视角、新途径，可以从更微观的角度（分子水平）研究药物靶点蛋白的结构和其它各种性质，实现高效准确的虚拟筛选。
图1 使用分子动力学模拟发表的SCI论文数
分子动力学是一门结合物理，数学和化学的综合技术。分子动力学是一套分子模拟方法，该方法主要依靠牛顿力学来模拟分子体系的运动，以在由分子体系的不同状态构成的系统中抽取样本，从而计算体系的构型积分，并以构型积分的结果为基础进一步计算体系的热力学量和其他宏观性质。
目前，比较流行的分子动力学软件主要有：AMBER、CHARMM、NAMD、GROMACS。前两个软件开发得比较早，功能多样、使用率高，但是收费；后两个则是开源的，可以免费使用。如果有需要学习，它们的官网上都有合适的教程。
2013年诺贝尔化学奖授予了这个领域的三位科学家，表彰他们为大分子体系建立了多尺度模型（即动力学的理论基础）。其中Martin Karplus即为CHARMM研究小组的领头人。
The Nobel Prize in Chemistry 2013
Martin Karplus Michael Levitt Arieh Warshel
The Nobel Prize in Chemistry 2013 was awarded jointly to Martin Karplus, Michael Levitt and Arieh Warshel "for the development of multiscale models for complex chemical systems"
图2 动力学模拟结果分析示例
A为蛋白质口袋区域分析，网格处即为口袋；B为蛋白质表面静电势分析，口袋处位于高静电势区域；C表示蛋白质中一个氨基酸突变后生成了一个新的口袋，在浅黄色口袋下方出现了一个蓝紫色口袋，进一步分析表明这个口袋也是一个潜在的药物结合位点。
二、分子动力学在药物设计中的应用情景
随着对生物大分子的深入研究，靶点蛋白与小分子配体的相互作用，已经从传统认识上的“钥匙和锁”机制，转变成一种“手和手套”的诱导匹配（induce-fit）机制。这是因为科学家们逐渐认识到，蛋白质和配体的柔性使它们在相互结合时会寻求最吻合、能量最低的构象。
因此分子动力学在计算机辅助药物设计中的用途主要有三点：
1. 在对接前，优化蛋白结构
一方面，优化同源建模技术得到的蛋白质结构，蛋白质同源建模通常都基于特定的算法与数据库的搜索，对于非保守区域的氨基酸，其结构往往有较高的随机性，准确度不够，因此需要基于分子力场的动力学模拟技术予以结构优化；另一方面，需要搜索蛋白质受体的构象空间，为分子对接提供多个有代表性的蛋白构象。
2. 在对接后，验证筛选结果，提高命中率
由于分子对接和药效团等虚拟筛选方法，受限于筛选速度，准确率不高，因此一般需要从筛选出的前50或100个小分子化合物中，作进一步地筛选。方法一般是先利用动力学模拟优化对接后的蛋白、配体复合物，验证蛋白与筛选出的小分子配体的结合情况；利用各种方法计算蛋白与配体的结合自由能，找出结合能最大的小分子，从而进一步筛选小分子化合物。
3. 预测药物与靶标蛋白或DNA的结合机理
在已知一些实验现象的情况下，如钾离子通道的选择通透性对于神经传导有非常重要的意义，需要进一步研究为什么钾离子通道会只选择透过钾离子，而排斥其它离子，这时最合适的方法就是应用分子动力学模拟，从微观结构上去阐述它的机理。同样地，对于一些靶标蛋白或DNA，如果从理论上明白了它的结合机理，就可以为药物设计和寻找新药提供直接线索。
三、药物设计中分子对接与动力学模拟的流程
分子动力学的一般流程如下：
图3 分子动力学的流程图
而在药物设计中分子对接与动力学结合的流程如下：
图4 药物设计中分子对接与动力学结合的流程图
从图中可以看出分子动力学可以有效地配合分子对接，在计算机辅助药物设计中发挥自己独特的作用。
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