https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.07.007

2021年7月29日，北京大学医学部基础医学院、北京大学第三医院医学创新研究院基础医学研究中心姜长涛教授团队在Cell Metabolism 杂志在线发表了题为“Intestinal hypoxia-inducible factor 2α regulates lactate levels to shape the gut microbiome and alter thermogenesis”的研究论文，揭示了肠HIF-2α通过影响肠道菌群组成调节白色脂肪产热的新机制，为靶向肠道菌群防治肥胖及其相关代谢疾病提供了潜在的靶点与干预手段。北京大学医学部基础医学院、北京大学第三医院医学创新研究院基础医学研究中心姜长涛教授为本研究的通讯作者。博士生吴勍、梁贤毅以及博士后汪锴为共同第一作者。

该研究详细阐明了肠HIF-2α特异性敲除通过肠道乳酸—普通拟杆菌/扭链瘤胃球菌—胆汁酸—脂肪TGR5信号通路促进白色脂肪产热，改善肥胖的分子机制，为宿主—菌群—宿主相互作用的机制研究提供新的理论依据，同时为肥胖及相关代谢疾病的防治提供了新的菌源靶点及干预策略。

肥胖及其相关代谢性疾病严重危害人类健康。近年来研究发现，肠道菌群在肥胖的发生发展中起重要作用，肠道菌群的靶向干预将成为治疗代谢性疾病的潜在新策略【1】。然而，对于肠道菌群的功能研究目前尚处于起步阶段，在肥胖发生过程中肠道菌群与宿主的互作机制仍不清楚【2】。肠道菌群如何调节宿主代谢，已有研究表明其可以通过产生胆汁酸、短链脂肪酸等多种代谢产物，调控宿主糖脂代谢，进而参与肥胖及其相关代谢性疾病的发生发展【3-5】。然而，宿主如何影响肠道菌群？宿主与肠道菌群之间如何沟通？是目前菌群与宿主互作研究领域亟待解决的重要科学问题。探明宿主与肠道菌群的作用机制对于深入了解肠道菌群与宿主代谢的交互作用具有重要意义，对于开发应用肠道菌群治疗代谢性疾病至关重要。

北京大学姜长涛教授团队在前期工作中揭示，氧感知及应答的关键效应分子——缺氧诱导因子2α（HIF-2α）对代谢性疾病有重要调节作用【6, 7】。同时，近期也有研究发现肠道菌群可以通过调节肠HIF-2α影响铁离子的吸收，参与维持系统铁稳态【8】。然而，作为重要的代谢调控基因，肠HIF-2α是否能够调节肠道菌群，目前尚不清楚。

研究人员发现高脂饮食显著激活肠HIF-2α信号通路，而不影响HIF-1α。肠HIF-2α特异性敲除显著改善高脂饮食诱导小鼠的肥胖及相关代谢紊乱。利用宏基因组测序分析、广谱抗生素处理及菌群移植实验等方法，研究人员发现肠HIF-2α特异性敲除对肥胖的改善作用主要依赖于其对肠道菌群组成的调节，主要表现为普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）的下调以及扭链瘤胃球菌（Ruminococcus torques）的富集（图1）。为了探究肠HIF-2α调节肠道菌群组成的分子机制，研究人员检测了肠HIF-2α特异性敲除及对照小鼠的肠内容物对普通拟杆菌和扭链瘤胃球菌生长的影响，发现敲除小鼠的肠内容物对普通拟杆菌的生长具有明显抑制作用，而对扭链瘤胃球菌的生长没有直接影响。进一步，基于对普通拟杆菌生长的影响，研究人员利用高效液相色谱、核磁共振等多种色谱及光谱技术对小鼠肠内容物进行了活性代谢产物分离及结构鉴定，最终确定乳酸是肠HIF-2α促进普通拟杆菌生长的关键活性成分（图2）。

图 1. 肠道特异性 HIF-2α 敲除调节肠道共生菌的组成和胆汁酸谱

图 2. 肠道 HIF-2α ablation通过降低肠道乳酸水平来抑制 B. vulgatus

研究人员发现肠道乳酸可以诱导普通拟杆菌σ因子表达，σ因子是细菌感受外源刺激的关键转录因子，其表达上调可以增加普通拟杆菌利用多糖的能力，促进其生长。菌群相互作用研究发现普通拟杆菌又可以直接抑制扭链瘤胃球菌的生长。单菌定植实验证实了普通拟杆菌及扭链瘤胃球菌对高脂饮食诱导小鼠的肥胖分别呈现加重和改善作用。进一步，研究人员发现宿主的乳酸合成关键基因乳酸脱氢酶A（Ldha）是肠HIF-2α的新型靶基因，肠HIF-2α通过直接激活Ldha转录活性增加肠道乳酸含量，影响肠道菌群组成。同时，外源补充乳酸可以逆转肠HIF-2α特异性敲除对肠道菌群和肥胖的改善作用（图3）。

图 3. 乳酸治疗逆转了 Hif2aΔIE小鼠的有益作用

在肠HIF-2α特异性敲除小鼠模型中，普通拟杆菌的下降以及扭链瘤胃球菌的增加又是如何反向调控宿主的代谢？代谢组学检测发现肠HIF-2α特异性敲除小鼠胆汁酸牛磺胆酸（TCA）及脱氧胆酸（DCA）显著增加，进而通过激活白色脂肪产热改善高脂饮食诱导的肥胖。利用脂肪产热改善代谢性疾病一直是代谢领域内的研究热点，其中解偶联蛋白1(UCP1)将细胞氧化磷酸化产生的质子梯度变成热量释放，是脂肪组织最经典的产热方式。除此之外，近年来还发现不依赖于UCP1的肌酸无效循环也是促进脂肪产热的重要机制【9】。研究者发现，胆汁酸TCA和DCA显著激活脂肪TGR5受体，进而通过UCP1依赖的质子漏以及CKMT2介导的肌酸无效循环两种途径促进白色脂肪产热。

Qing Wu, Xianyi Liang, Kai Wang, Jun Lin, Xuemei Wang, Pengcheng Wang, Yangming Zhang, Qixing Nie, Huiying Liu, Zhipeng Zhang, Junhui Liu, Yanli Pang & Changtao Jiang. (2021). Intestinal hypoxia-inducible factor 2α regulates lactate levels to shape the gut microbiome and alter thermogenesis. Cell Metabolism, doi: https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.07.007

博士后招聘

姜长涛，北京大学长聘教授、博雅特聘教授，长期从事代谢性疾病的发病机制与转化医学研究，重点关注肠道微生物代谢网络调控在其中的作用。前期工作提出“代谢性疾病肠治”的新理论；发现肠道细菌代谢产物胆汁酸与神经酰胺是介导器官间对话的关键介质，揭示肠FXR、TGR5、HIF-2α、IL-22等多个代谢性疾病干预的新靶标，为代谢性疾病的防治提供了一系列新策略。近五年以通讯作者在Nature Medicine (2019, 2018, 2017)、Cell Metabolism (2021a, 2021b, 2019)、Journal of Clinical Investigation (2021)等杂志发表SCI论文二十余篇，获授权发明专利4项。入选国家“杰青”，获得第十六届中国青年科技奖等奖励。现拟招博士后数名，从事肠道微生物、天然免疫与宿主代谢的互作机制等研究。候选人应具有良好沟通合作能力和团队精神，具备独立从事科研工作的能力；博士期间以第一作者（含共同）发表过高影响因子SCI论文者优先；具有免疫或代谢等相关领域的研究背景者优先。待遇：1. 按政策享受北京大学医学部职工待遇；2. 薪酬福利：普通全职博士后年薪约21万元，博雅博士后年薪约27万元，合作导师为优秀博士后发放项目酬金。按照国家和学校有关规定，缴纳社会保险和公积金；住房：博士后按照进站时间可排队申请博士后公寓；3. 提供参加各种国际、国内会议等访问交流机会，支持并协助申请“博新计划”、国家自然科学基金及中国博士后科学基金等；4. 优秀博士后符合条件可申请北京大学预聘制教职。

应聘者请将个人简历发送至：jiangchangtao@bjmu.edu.cn，邮件标题请注明"博士后应聘+姓名"。

参考文献

1. Canfora, E. E., Meex, R. C. R., Venema, K. & Blaak, E. E. Gut microbial metabolites in obesity, NAFLD and T2DM. Nature Reviews Endocrinology 15, 261-273 (2019).

2. Koh, A. & Backhed F. From association to causality: the role of the gut microbiota and its functional products on host metabolism. Molecular Cell 78, 584-596 (2020).

3. Qi, X. Y., et al. Gut microbiota–bile acid–interleukin-22 axis orchestrates polycystic ovary syndrome. Nature Medicine 25, 1225-1233 (2019).

4. Sun, L. L., et al. Gut microbiota and intestinal FXR mediate the clinical benefits of metformin. Nature Medicine 24, 1919-1929 (2018).

5. Wu, J. Y., et al. The role of the gut microbiome and its metabolites in metabolic diseases. Protein & Cell 12, 360-373 (2020).

6. Xie, C., et al. Activation of intestinal hypoxia-inducible factor 2alpha during obesity contributes to hepatic steatosis. Nature Medicine 23, 1298-1308 (2017).

7. Zhang, X. Z., et al. Adipocyte hypoxia-inducible factor 2a suppresses atherosclerosis by promoting adipose ceramide catabolism. Cell Metabolism 30, 937-951 (2019).

8. Das, N. K., et al. Microbial metabolite signaling is required for systemic iron homeostasis. Cell Metabolism 31, 1-16 (2020).

9. Cohen, P., et al. The cellular and functional complexity of thermogenic fat. Nature Reviews Molecular Cell Biology 22, 393-409 (2021).

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