CADD课程学习（11）-- 构建已有小分子的构效关系模型(SYBYL)

定量构效关系（QSAR，Quantitative Structure-Activity Relationship）分析是指利用理论计算和统计分析工具来研究系列化合物结构（包括二维分子结构、三维分子结构和电子结构）与其生物效应（如药物的活性、毒性、药效学性质、药代动力学参数和生物利用度等）之间的定量关系。它是药物研究中的一个重要理论计算方法和常用手段。例如：

定量构效关系QSAR——揭示一组化合物的生物活性与其分子结构特征之间的相互关系，以数学模型表达和概括出量变规律，以此设计新的化合物

活性=f(分子或片断性质)活性 = f(分子或片断性质)活性=f(分子或片断性质)

发展历史

2D-QSAR

1962年，Hasch提出了Hasch分析方法
1976年，Kubinyi提出双线性模型

3D-QSAR

1980年，Hopfinger提出分子形状分析法
1987年，Richard Cramer I| 提出CoMFA
1994年，Gerhard Klebe 提出CoMSIA
1997年，Lowis提出了HQSAR
2004年，Richard Cramer III 提出Topomer CoMFA

作用能的计算方法

测定探针与化合物的相互作用能，以确定化合物分子周围各种作用力场（空间场和静电场）的空间分布
探针：Csp3Csp^3Csp3，C+C^+C+

COMFA（Comparative Molecular Field Analysis）：比较分子场分析

基本假设：
药物与受体之间只有非键相互作用，没有形成共价键药物活性与立体场和（或）静电场的改变相关

立体场
Lennard-Jones势函数：

静电场
Coulomb势函数：

COMSIA（Comparative Molecular Similarity Indices Analysis）：比较分子相似因子分析法

作为COMFA的拓展：
除立体场和静电场外，还考虑氢键场和疏水场，这两种作用对药物活性有重要影响改变分子场能函数，克服COMFA计算分子场时在某些格点出现显著变化的缺点由于力场考虑更全面，三维构效模型更优

COMFA/COMSIA应用

3D-QSAR的优缺点

优点

不必知道靶点的结构
不必输入实验测定或理论计算的理化参数值
给出可视图易于解释QSAR结果
不限于研究相似分子结构，只须有相同的药效团以相似的方式与靶点作用
可预测新分子的活性，而不必先合成

缺点

预测仅限于由训练集包络的空间之内
不能可靠地预测出原模型范围之外的取代基结构
分析的准确性取决于采用的空间结构

COMFA/COMSIA流程

以Imatinib类似物为例构建COMFA与COMSIA模型
数据集基本要求及基本处理

化合物的活性值应跨越2-3个数量级
化合物在不同数量级上分布均匀
训练集分子数目最少为10个，一般15个或以上，不超过50个
活性值转化为对数值，一般使用pIC50

SYBYL软件

数据准备

、
选中数据分子，在第一列地方右击，选中”Put Structures into Mol Area(s)“

再次清空屏幕

选中15c 8c imatinib作为测试集

分割训练集、测试集

选中除了在测试集中的分子，分配到新的数据集中

在训练集中再次划分训练集和验证集
数据集划分，可选7个分子作为测试，最后的结果q2=0.605，r2=0.923预留出imatinib、8C、15c当做新分子测试，剩余的22个根据多样性划分训练集和测试机，选6个分子作为测试集，16个作为训练集

构建COMFA模型

评价模型的指标
q2q^2q2（Cross-validated r2cv）：交叉验证系数，用于评价模型的主要参数
q2>0.50q^2>0.50q2>0.50：有统计显著性的预测模型
q2>0.4q^2>0.4q2>0.4：可以考虑使用该模型
q2<0q^2<0q2<0：模型预测能力低于以均值预测能力

分子等势图

等势能图解读
黄绿色块表示立体场等势能图：
绿色表示该处引入大基团即增大体积会增加活性
黄色表示该处引入小基团即减小体积有利于提高活性
红蓝色块表示静电场等势能图：
蓝色表示增加正电荷有利于增强活性
红色表示增加负电荷有利于增强活性

构建COMSIA

COMSIA的模型评价与COMFA一样，这里就省略。。。。。

模型调整策略

能量优化：更改优化的参数比如立场、梯度、优化次数，添加电荷的类型等
能量优化是为了尽可能接近化合物的活性构象，因此可以将化合物与靶点蛋白对接，取其对接构象
分子叠合：模型的优劣很大程度取决于叠合的好坏，因此需要尝试不同的叠合方式，必要时可删除不合适的分子