导 读

肆虐全球的新冠病毒是否起源于自然界是目前国际上的一个争议热点。由于科学家们尚未从野生动物中成功分离得到与新冠病毒足够相似的病毒，因此，实验室起源的可能性被反复提及。本研究通过对新冠病毒基因组突变特征的分析，在缺少野生动物近源病毒的情况下，推断其进化历史，为该病毒源于自然界这一推断提供重要证据。

图1 推断新冠病毒进化历史的策略

（本图中的三张柱状图为新冠病毒在不同时期突变特征的真实数据，读者可以自己推测，新冠病毒在疫情暴发前的1969–2019年间处于什么环境？）

新冠病毒并非人类第一次交手的冠状病毒。21世纪以来，已经发生了多次不同规模的由冠状病毒感染引起的疫情，特别是2003年的非典疫情和2012年的中东呼吸综合征疫情。在这两次疫情暴发初期，科学家们分别在果子狸和骆驼中分离出与这两种冠状病毒序列相似度超过99%的同源病毒。随后，又进一步在蝙蝠中发现了相关的冠状病毒，并追溯到冠状病毒从蝙蝠到果子狸或骆驼再到人的传播途径，揭示了非典病毒和中东呼吸综合征病毒的自然进化过程。

为什么会存在关于新冠病毒起源的争议呢？这主要是因为科学家们尚未从野生动物中成功分离与新冠病毒序列足够相似的冠状病毒。目前已报道的与新冠病毒基因组序列最为相似的冠状病毒是从菊头蝠中分离得到的RaTG13（序列相似度仅96%），其与新冠病毒的进化分歧大约发生在50年前。进化分析显示，直到疫情暴发前，新冠病毒已积累了500多个突变。正因为不知道这500多个突变是如何产生的，该病毒起源于实验室的可能性才会在近几个月被Science（Bloom等，2021年5月）和Nature（Maxmen等，2021年6月）等期刊发表的文章反复提及，并在国际上引起广泛的争议。

新冠病毒是自然进化还是人为改造的？这500多个突变中是否留下了其起源的蛛丝马迹呢？举个生活中的例子，一个人生活的地区会给他贴上这个地区的语言标签——方言。一般情况下，人们可以根据这个人的口音和用词习惯来推断他曾经生活过的地方。类似的，本文作者们尝试回答，是否病毒所经历的宿主细胞环境也会在病毒的基因组上留下痕迹呢？

作者们发现宿主细胞环境会对病毒基因组序列的突变造成影响。与其它的冠状病毒一样，新冠病毒作为一种RNA病毒，其基因组由4种碱基A、U、C、G构成，每种碱基可以突变成其它3种碱基，共有12种突变类型。该研究发现，绿猴肾细胞系（Vero）中培养的病毒，会在细胞环境中脱氨酶和活性氧的影响下，产生较多的C>U和G>U突变。作者们将这12种突变类型的相对比例称为突变特征，用来反映病毒所处的细胞环境。

是否可以根据病毒在某一时期的突变特征推测其进化历史呢？作者们构建了非典病毒、中东呼吸综合征病毒、新冠病毒以及与其相关的16种冠状病毒的进化树，这些病毒分别分离于人、蝙蝠、骆驼、果子狸、穿山甲和刺猬等不同物种（图2）。

图2 相关冠状病毒的进化树，B₀枝代表新冠病毒与蝙蝠冠状病毒RaTG13分开后到疫情暴发前大约50年的进化历史

通过鉴定病毒进化历史上不同时期积累的突变，作者们发现来源于不同宿主的病毒带有不同的突变特征，而且宿主物种的亲缘关系越近，病毒的突变特征越相似（图3）。比较突变特征可看出，在蝙蝠细胞与人类细胞中进化的冠状病毒可以明显区分，说明病毒在蝙蝠细胞和人类细胞进化后确实讲着不同的“方言”。这一结果支持了根据突变特征推测进化历史这一策略的可行性。

图3 新冠病毒在B₀枝上的突变特征与野生蝙蝠细胞环境高度相符

回到本文的主旨，为了推测新冠病毒在疫情暴发前50年期间所处的环境，作者们鉴定了这一时期发生的500多个突变，并将其特征与已知宿主的病毒突变特征进行比较（图3）。结果显示，新冠病毒在疫情暴发前积累的突变特征与野生蝙蝠（尤其是菊头蝠）细胞环境相符，支持新冠病毒起源于自然进化过程。

总结和展望

本文作者们开发了一种根据突变特征推测病毒进化历史的方法，通过实证研究为新冠病毒的自然起源提供了公开透明的数据支持。展望未来，病毒的溯源不但可以帮助人们建立规避潜在疫情的行为指南，也可以减少病毒起源相关的流言给人们带来的困扰，帮助国际社会消除由病毒起源相关争论造成的隔阂。

扫二维码｜查看原文

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666675821000849

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第二卷第四期以Article发表的“Host-specific asymmetric accumulation of mutation types reveals that the origin of SARS-CoV-2 is consistent with a natural process” (投稿: 2021-07-19；接收: 2021-08-26；在线刊出: 2021-08-30)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2021.100159

引用格式：Shan K., Wei C., Wang Y., et al. (2021). Host-specific asymmetric accumulation of mutation types reveals that the origin of SARS-CoV-2 is consistent with a natural process. The Innovation. 2(4),100159.

作者简介

钱文峰，中科院遗传发育所研究员、博士生导师，中国科学院大学研究生课程“群体遗传与分子进化”首席教授。2019年入选基金委“优秀青年科学基金”项目。现任Journal of Genetics and Genomics副主编、中国生物化学与分子生物学会分子系统生物学专业委员会委员、中国遗传学会青年委员会委员。主要从事系统生物学和比较基因组学研究，在基因组进化机制、单细胞转录组和翻译组学方面取得了多项研究成果。作为通讯作者在Cell Syst、PNAS、Genome Biol、Genome Res、Mol Biol Evol、Sci Bull等杂志上发表论文10余篇。

实验室网址:  http://qianlab.genetics.ac.cn/home.html

往期精品(点击图片直达文字对应教程)

机器学习

后台回复“生信宝典福利第一波”或点击阅读原文获取教程合集