银屑病与寿命的关系（调研手稿七）

胆碱会导致心肌纤维化

使用16S rRNA基因测序，HF患者倾向于降低个体内的分类多样性（α-多样性），且患者和对照组间的多样性差异显著，甚至能够借此区分充血性HF和对照组，但缺血性和扩张性心肌病之间的差异不显著。HF患者中，肠道菌群基因富集，这些基因编码与LPS合成有关以及与生成动脉粥样硬化性肠代谢物TMAO所必需的蛋白质。老年充血性HF患者中，主要的产丁酸菌种普氏粪杆菌水平降低，提示了其在抗炎功能中的重要性。此外，还有研究表明肠道微生物多样性的降低，并确定了15个核心类群的变化，强调了与增加可溶性CD25（血浆中IL-2受体的α亚单位）水平成反比的毛螺菌科（其中几个成员是丁酸生产者）的减少是T细胞和巨噬细胞活化的标志。这一发现再次强调了在疾病状态下通过SCFA产生肠道微生物调节炎症的潜在重要性。最后，研究人员发现另一个重要的共生SCFA产生菌——霍氏真杆菌的耗尽和血浆中可溶性CD25水平的增加与死亡或心脏移植相关。

此外，产酸细菌也被鉴定为治疗高血压、心脏不良肥厚和纤维化发展的潜在保护性干预措施。高血压小鼠模型中，高纤维和醋酸盐喂养均导致血压降低、心脏和肾脏纤维化以及心血管功能改善，上述SCFA受体在心脏转录本中不容易检测到。因此，SCFA调节心脏功能可能存在其他独立机制，需要进一步研究。

证据表明，肠道吸收内毒素是HF期间炎症细胞因子全身性增加的重要刺激因素。HF患者中，多种细胞因子循环水平的升高与更严重的临床症状相关，也能预测更差的预后。虽然HF患者的血浆内毒素可通过利尿剂或抗生素治疗而降低，但细胞因子水平并不总是一起变化，这体现出了一种疾病进程触发的持续效应。强有力的临床前证据表明，这些炎症介质参与心肌细胞凋亡、肥大和纤维化。

各种胆汁酸的临床应用研究存在不同结果。胆甾酸(OCA)，第一种用于人类干预研究的FXR激动剂，已被FDA批准用于治疗原发性胆道胆管炎，其逆转纤维化的能力也在非酒精性脂肪性肝炎患者中得到证实。这些发现支持了靶向FXR可以改善代谢，减少心血管并发症的推测。但在OCA治疗非酒精性脂肪性肝炎的试验中，也观察到了代谢紊乱。另一项研究中，补充次级胆汁酸UDCA可降低慢性HF患者LPS水平，导致炎症的相应减少，改善慢性HF患者的外周血流。这些作用似乎独立于炎症而发生，因为血浆中TNF和IL-6等标记物的水平没有变化。总之，这些发现不仅表明需要进一步验证目前研究的胆汁酸治疗途径，而且突出了我们对胆汁酸生理学理解的欠缺。

研究发现，小分子代谢物（包括TMAO）的血浆水平升高，可以在进行选择性心脏评估的稳定患者中预测CVD风险增加，这些患者随后经历了心肌梗塞、中风或死亡。随后的队列研究及动物模型研究表明，该通路与动脉粥样硬化和HF易感性相关，血浆TMAO水平升高与心肌梗塞、中风或死亡风险增加之间存在关联，TMAO水平最高四分位数的患者中发生主要心血管不良事件的风险增加2.5倍。为了证明其中的因果关系，使用抗生素清除肠道菌群可以改善表型，产TMA菌群移植也可以成功地传递产TMA潜力，并且相应地传输增加的饮食依赖的促动脉粥样硬化表型，从而满足Koch法则。增加的TMAO生成、血小板反应性和血栓形成潜能也可以从供体传递到受体。

TMAO假说的混杂因素主要是饮食的鱼类摄入和左旋肉碱。鲜有研究直接调查鱼类、TMAO与心血管疾病之间的关系。首先，鱼类中TMAO含量与高盐度和深、寒环境有关，而且大多数鱼不含TMAO。但鱼类，特别是深海（和冷水）鱼类的高摄取量与尿中TMAO增加有关。对于肾功能正常的人来说，尿中TMAO水平的升高是短暂的。载脂蛋白E缺乏小鼠给予西方饮食并补充鱼蛋白，其动脉粥样硬化斑块面积和钙化均有增加。尽管小鼠的血脂水平在所有饮食组之间保持相似，但血浆TMAO水平在鱼蛋白组中显著升高。

此外，添加鱼油可改善TMAO升高的炎症反应。而有血浆TMAO潴留风险的个体，如慢性肾病（CKD）患者，被建议减少蛋白质摄入。

在HF环境中，动物实验显示，无论是补充胆碱，还是直接喂食TMAO，都会导致全身TMAO升高，主动脉缩窄后心肌纤维化增加，血流动力学和解剖学参数恶化。此外，主动脉缩窄后，去除TMAO饮食可改善小鼠心肌恢复。给喂食西方饮食的小鼠喂食3，3-二甲基-1-丁醇（DMB），一种TMA-裂解酶抑制剂，以降低TMA的产生，从而减少转化成TMAO。抑制TMA和TMAO的产生显著地减少了心室重构，改善了血流动力学参数。

1. 益生元与益生菌治疗

一些初步证据表明，使用某些益生菌可以保护心脏。鼠李糖乳杆菌GR-1在大鼠心肌缺血模型中产生了保护结果，脂肪因子瘦素的减少被认为是益生菌有益作用的潜在机制。然而，GR-1研究中16S rRNA基因测序表明，该处理菌株似乎没有定殖或改变肠道群落结构或组成。用布拉酵母菌进行的研究显示HF患者受益，左心室射血分数在短期内得到改善，同时血清肌酐和炎症标志物水平降低。这些发现必须与益生菌在倾向于成为危重疾病的患者群体中的使用相平衡。尽管益生菌具有极好的安全记录，但是缺乏补充剂的调节可能潜在地增加益生菌移位到血液和相关脓毒症的风险。

2. 膳食干预

ACC/AHA指南中正式采用的建议是“控制高血压的饮食方法（DASH）”，多项观察研究表明DASH饮食可以降低HF的发病率。在一项小型随机对照临床试验中，DASH组在6分钟步行试验中表现较好，生活质量较好，并且在3月后趋向于增加动脉弹性。而各组间盐摄入量没有差别，表明其他饮食成分需要进一步研究。此外，DASH饮食的13名女性患者减肥和心功能改善效果更显著，而多种替代标记物水平的提高，如血压、BNP、尿异前列腺素和血浆酰基肉碱。

除DASH饮食，HF最终治疗的额外饮食干预仍是空白。适当的营养肯定有助于预防心血管事件及其发展为HF。尽管文章在2018年进行了撤回和修订，但研究仍然支持地中海饮食对心血管疾病初级预防的益处，而且坚持地中海饮食更有可能导致TMAO水平降低，可能因为DMB抑制了TMAO产生，且地中海饮食主要成分特级原始橄榄油中含有DMB。这些研究探讨了地中海饮食对改善急性HF预后的潜力，但饮食和HF发病率之间没有关联。总之，研究人数较少，结论还需谨慎对待。对入院的急性HF患者进行前瞻性随访，长期坚持地中海饮食与死亡率降低无关，但再住院的风险降低了。

3. 微生物三甲胺裂解酶抑制剂

TMAO水平的降低已引起人们的广泛关注，微生物和宿主肝酶都是降低TMAO产生的潜在靶标。在摄取含TMA的营养物后，不同的微生物酶系统参与TMA（TMAO的前体）的生成（图5）。胆碱利用基因簇编码催化和调节多肽、胆碱TMA-裂解酶(CutC)和胆碱TMA-裂解酶激活酶(CutD)，它们似乎是人肠道菌群中胆碱转化为TMA的主要微生物分解酶系统。现在已知的其他微生物酶系统包括肉碱单加氧酶(CntA/CntB和YeaW/YeaX)。有研究发现，DMB被开发为CutC的竞争性抑制剂，以减少TMAO的产生。该抑制剂对含有CutC的人肠道共生菌具有非致死性，但能抑制培养的共生菌中TMA的产生，并能降低胆碱补充饮食的小鼠血浆TMAO水平。最重要的是，暴露于DMB也能减少载脂蛋白E缺乏小鼠的动脉粥样硬化的发展。DMB存在于一些冷榨特级原始橄榄油中，因此微生物抑制TMAO的产生和地中海饮食的好处之间可能存在联系。其他未被证实的潜在TMA抑制剂的例子包括米曲肼(γ-丁基苯乙胺和肉碱的类似物，可降低肉碱到TMA的转化率)和白藜芦醇(不是抑制剂，但可改变肠道菌群组成降低TMAO)。

上述内容来自【1】

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Some studies have suggested that patients with the more severe forms of psoriasis have a significantly reduced life expectancy due to the fact that they are more likely to suffer from comorbidities including cardiovascular disease and diabetes.（一些研究表明，银屑病更严重的患者预期寿命显著缩短，因为他们更可能患有心血管疾病和糖尿病等共病。）

上述内容来自【3】

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2017年9月5日，星期二（HealthDay News）--研究表明，在一项为期四年的研究中，患有严重皮肤病银屑病的人的死亡风险几乎是没有这种疾病的人的两倍。

但是，死亡率的增加只见于那些皮损面积超过10%的银屑病患者。对于那些病情较轻的人来说，早死的风险实际上比没有皮肤病的人要小

上述内容来自【4】

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肠道屏障可有效阻挡肠道内寄生菌及其毒素向肠腔外移位,正如Leaphart 等指出,肠道是器官功能不全的“发动机”,在创伤、感染和休克等情况下,肠道屏障的任意部分受损,可导致肠道功能损害,引起细菌移位(bacterial translocation ,BT ),继而出现炎症反应综合征、严重时导致多器官功能衰竭甚至死亡。

一、细菌移位概念、发生率、临床意义和发生机制1．概念:细菌移位(BT )是Berg 等[4]于1979年提出,指胃肠道内活的寄生菌穿过黏膜,进入正常无菌的组织如肠系膜淋巴结(mesenteric lymph nodes ,MLN )以及其他体内器官。Gatt 等[5]最近提出该名词也适用于体内其他分子如脂多糖内毒素和肽聚糖穿过肠道黏膜屏障。

此外,Deitch等[13]还提出了“消化道－淋巴理论”,该理论认为肠道屏障受损后产生细菌移位,大部分细菌或内毒素被肠道的免疫系统消灭,少数未被杀死的微生物或死的细菌碎片通过肠系膜淋巴管进入乳糜池,随后通过胸导管进入左锁骨下静脉,之后进入血流,产生急性肺损伤甚至多器官功能衰竭。这个理论同前面的理论相同之处在于病原微生物移位后均加重了患者的全身炎症反应。

选择性肠道去污(selective gut decontamination,SGD)是指应用口服非吸收抗生素等方法选择性去除肠道内致病的细菌,包括革兰阴性肠杆菌以及共生的厌氧菌。研究显示SGD可以减少患者术后BT的发生,降低患者的病死率,而且经口腔(口服抗生素加口腔消毒)与经肠道去污效果相近，但是Silvestri等最近的meta分析显示:SGD可以减少多器官功能衰竭患者的人数,但是却没有降低病死率。作者认为,可能由于试验中患者数量较少的原因导致了阴性结果。因此,需要更大规模的临床试验来回答SGD是否可以降低患者病死率这个问题。补充益生菌(probiot-ics)的原理在于平衡肠道内的微生物菌群。研究显示,补充益生菌可以减少BT,但是对于合并器官衰竭的患者,补充益生菌却显示了相反的效果,增加了BT 和肠黏膜损伤。因此,补充益生菌应限于不合并器官衰竭的患者。

谷氨酰胺一直是免疫营养中重点关注的成分,关于谷氨酰胺的研究发现,它能保护胃肠黏膜屏障,降低感染发生率,但是仍不能降低住院病死率。研究表明,失血性休克后肠黏膜出现缺血再灌注损伤,肠道屏障严重受损。多培沙明(dopexamine)通过扩张内脏血管而增加内脏血流,明显减轻腹部手术后患者胃肠内的炎症反应。基于这一认识,许多研究者应用多培沙明或其他强心药物增加高危外科患者的内脏血流,结果发现患者的术后并发症降低,术后住院时间缩短,但病死率没有下降。

除上述预防措施外,中医药对于保护肠黏膜、防止BT亦有独特的疗效。陈德昌等报道大黄通过抑制毒素吸收、保护肠道内菌群微生态和促进肠黏膜修复从而维护肠黏膜完整性,防止BT。对于存在胃肠功能衰竭的患者,应用大黄可以降低病死率。杨小军等报道应用丹参可以改善肠黏膜血流、减少BT,降低病死率。可见,中医药在维护肠黏膜完整性和防止BT方面有独特的效果,但是机制的研究有待进一步深入。

细菌移位毫无疑问存在,而且影响患者的预后。早期肠内营养、选择性肠道去污(或口腔去污)、补充益生菌、免疫营养(主要为谷氨酰胺等)、增加内脏血流和中医药(如大黄和丹参)都是有希望的预防细菌移位的有效方法

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Reference:

【1】Dietary metabolism, the gut microbiome, and heart failure

【2】360doc登录

【3】Psoriasis - Disease Overview and Statistics | Novartis

【4】Severe Psoriasis Tied to Risk of Earlier Death

【5】肠道细菌移位不可忽视_研究

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