刘东戈教授|追本溯源—2B3D是CSCO推荐具有重要意义的MSI检测位点

导读：近几年，MSI在指南共识中的推荐地位不断上升，MSI检测结果在指导免疫治疗上有很强的特异性。因此，获取更准确的MSI状态与患者获益息息相关，有研究表明不同位点在中国人群中MSI检出率不同，指南推荐的位点（2B3D NCI Panel）检出率比没有指南推荐的位点（6个单核苷酸位点）检出率高一倍（13.5% VS 6.31%）。本文中，刘东戈教授将为大家溯源为何2B3D是CSCO指南推荐的具有重要意义的MSI检测位点：

微卫星不稳定性（Microsatellite instability，MSI）现已成为非常重要的泛癌种标志物，美国癌症研究中心不分肿瘤发生部位，将所有高度微卫星不稳定（MSI-H）的肿瘤定义为MSI-H肿瘤，相比MSS或MSI-L肿瘤，MSI-H肿瘤能够从免疫治疗中显著获益。因此，MSI现在最重要的临床意义就是指导泛癌种实体瘤免疫治疗。除此之外，MSI检测不仅是筛查林奇综合征的重要手段，其检测结果还能预测胃肠肿瘤预后，指导术后化疗方案制定。

基于MSI的重要临床检测意义，中国临床肿瘤学会发布的CSCO肿瘤诊疗指南中，多个癌种指南都强烈推荐MSI检测，包括CSCO结直肠癌诊疗指南（I级推荐）、CSCO胰腺癌诊疗指南（I级推荐）、CSCO胃癌诊疗指南（I级推荐）、CSCO食管癌诊疗指南（I级推荐）、CSCO卵巢癌诊疗指南（III级推荐）、CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南（III级推荐）、CSCO前列腺癌诊疗指南。

而针对MSI的检测，CSCO指南唯一推荐的检测Panel，即由2个单核苷酸位点和3个双核苷酸位点组成的2B3D NCI Panel（BAT-25、BAT-26、D2S123、D17S250、D5S346），并给出了判定标准：5个位点中2个及2个以上的位点不稳定为MSI-H；1个位点不稳定为MSI-L；所有位点均稳定为MSS。

       图 1 CSCO指南唯一推荐2B3D NCI Panel作为MSI检测Panel

人类基因组中已知的微卫星位点数目多达1900多万个[1]，由于前人的不断筛选和验证，最终2B3D NCI Panel成为CSCO指南唯一推荐的MSI位点。最早微卫星不稳定这种现象是在遗传性非息肉性结直肠癌（HNPCC，即林奇综合征）中被发现，当时Aaltonen教授团队在HNPCC和散发性结直肠癌的肿瘤组织中都发现一些双核苷酸重复的微卫星位点长度发生了变化，当时定义为复制错误（Replication Errors，RER）也就是后来的MSI，并且研究团队发现在HNPCC中这种现象的占比高达86%[2]。同一时期，Thibodeau教授团队研究发现MSI多发于近端结肠且与患者生存期延长呈显著相关[3]。

          图 2 HNPCC与散发性结直肠癌中均发现RER现象（2）

正因为MSI与HNPCC有非常大的相关性，MSI在早期也被用于筛查HNPCC，美国癌症研究中心（NCI）成立的针对微卫星不稳定检测的国际工作小组在1997年底举办了国际研讨会来总结和统一标准。研讨会将RER、MSI、MMP（microsatellite mutation phenotype）等描述微卫星不稳定现象的术语统称为了MSI，并再次明确MSI的定义：即相比正常细胞，肿瘤细胞中的微卫星位点的重复单元数目改变导致的DNA长度变化。

除此之外，研讨会通过回顾总结大量既往针对MSI检测位点检测性能评估的研究，最终，统一了以PCR方法检测2B3D 这5个最具代表性位点的方式来完成MSI检测并明确了判读标准，最终形成了第一个针对MSI检测的国际共识指南——NCI 指南（Bethesda指南）[4]，这也是2B3D NCI Panel的诞生。

        图 3 1997年2B3D NCI Panel的提出与诊断标准制定（4）

2B3D NCI Panel被提出后得到了广泛推广和认可。同时，随着研究者们不断累积研究数据，人们对MSI的了解也更加深入。法国人类多态性研究中心发现，基于高加索人群和非洲人群数据，单核苷酸位点的MSI检测灵敏度略高于双核苷酸位点，并且采用单纯由5个单核苷酸位点（BAT25、BAT26、NR21、NR22、NR24）组成的Pentaplex Panel同样能够胜任MSI检测[5]。但值得注意的是，位点的检测特异性在不同人群中是不一样的，这个研究中的数据就明确显示这5个单个苷酸位点在高加索人中的特异性更高，非洲人群中特异性更低，这预示着不同种族的最适检测Panel可能会不一样。

图 4 Pentaplex Panel单苷酸位点数据显示不同人群的检测特异性存在差（5）

而后，美国Promega公司将Pentaplex Panel中的NR22位点替换成MONO27，组成了适合欧美人群的5个单核苷酸位点MSI检测Panel——Promega Panel，并加以推广。因此，2B3D NCI Panel和Promega Panel逐渐成为MSI检测的主流，广泛被国内外众多研究者使用，是NCCN指南和其他共识中推荐的两个检测Panel。同时，众多免疫检查点抑制剂的大型临床试验也都采用这两个Panel对MSI进行检测。

而2B3D NCI Panel从众多检测Panel中脱颖而出成为CSCO指南推荐的检测位点是有原因的。首先2B3D NCI Panel从被提出以来至今，仍被众多国内外指南共识所推荐，可见其稳定性和可靠性；其次，前文研究结论已经证实，不同检测位点对不同人群的检测特异性是不一样的，所以，检测性能也会有差异。有大量基于中国人群不同位点的检测数据显示，2B3D NCI Panel在中国人群中的检测性能最高，其次是Promega Panel[1, 6-7]。

            表 1 国内既往MSI-H检出率与检测位点报道汇总

综上所述，国内权威CSCO临床诊疗指南推荐2B3D NCI Panel作为MSI的检测位点，不仅因为2B3D NCI Panel是稳定可靠的MSI检测试剂盒，并且与欧美人群相比可能不同的是，2B3D NCI Panel在中国人群中检出率更高，可达到13.5%。

参考文献：

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4.Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR, Sidransky D, Eshleman JR, Burt RW, Meltzer SJ, Rodriguez-Bigas MA, Fodde R, Ranzani GN, Srivastava S. A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res. 1998 Nov 15;58(22):5248-57.

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