研究名称：A metagenomic strategy for harnessing the chemical repertoire of the human microbiome

期刊：Science

发表时间：2019年10月3日

IF：41.037

DOI:10.1126/science.aax9176

人类历史上第一个接受青霉素临床治疗的患者，是一名40多岁的警察：Albert Alexander。

根据广为流传的说法，1940年初秋，在牛津郡伍顿美丽的小村庄，Alexander在花园里修剪玫瑰时刺伤了自己，并因此患上了败血症。

情况非常不妙。Alexander迅速恶化，到达牛津的拉德克利夫医务室时，他全身都是脓肿，并且已经失去了一只眼睛。

当时，青霉素已在实验室中治愈了啮齿动物的感染，并在一名绝症志愿者中证实了安全性。在施用青霉素后，一夜之间，Alexander获得“短暂而迅速的缓解”。

1928年，亚历山大•弗莱明在发霉的培养皿上偶然发现了青霉素，由此开启了医学新纪元。

这是一种由青霉真菌产生的天然化合物，对细菌具有毒性，但可以安全地用于人类。

在二战中，青霉素拯救了数十万人的生命。

自从1928年弗莱明发现青霉素以后，真菌的抗菌活性已被研究了近百年时间。其后包括链霉素（一种从霉菌中提取的药物）在内的其他发现进一步阐明，看似简单的有机体，是如何产生复杂生物活性分子的。

然而，最近《Science》刊登的一则来自普林斯顿大学Yuki Sugimoto团队的研究表明：

类似于从真菌中提取药物的场景，也可能发生在人类肠道、口腔等部位的细菌群落中。

分子生物学家Yuki Sugimoto博士，图源：Princeton University

Sugimoto和他的同事称，人类微生物群是鉴定新药化学结构的无与伦比的资源。

“我们发现，在临床上使用的许多分子，被广泛地编码于人体微生物群中，它们对邻近的微生物具有强大的抗菌活性”，Sugimoto研究小组在《Science》杂志上写道，“我们所创造的一种新方法，为系统揭示人类微生物组编码的化学基因铺平了道路”。

这项新的生物信息学方法，名为MetaBGC（Metagenomic identifier of Biosynthetic Gene Clusters）。这是一种基于“读取”（read）的算法，可以让科学家们从人类微生物群中发现之前从未被报道过的小分子。

MetaBGC算法概要。

该算法允许在不需要细菌培养或测序的情况下，直接在人类微生物组衍生的宏基因组测序数据中识别小分子BGCs ；

它的构建基于“轮廓隐马尔可夫模型”（profile Hidden Markov Models，pHMMs) ，可在单一的宏基因组读取水平上识别、定量和聚集微生物组衍生的BGCs（图中B区）。

微生物衍生小分子的鉴定和表征非常重要。甚至可以说，它是科学家们从机制层面，研究微生物与各种疾病相关性的关键一环。

这是因为，这些小分子可以通过靶向人类细胞或受体（微生物-宿主互作），或通过竞争/协作影响微生物组的其他成员（微生物-微生物互作）并直接介导其功能。

在本次实验中，研究人员从此前的3个大型队列研究（人类微生物组项目1、2和MetaHIT）中，获得了来自口腔、肠道、皮肤3个部位的、超过2500个样本，并直接从人类微生物组的宏基因组数据集中，发现了13个完整的新型酶：TII-PKS BGCs（Ⅱ型聚酮合酶生物合成基因簇）。

你可能熟悉“TII-PKS酶”。它对于生产抗生素（四环素）和抗癌药（阿霉素）很关键。并且，这种酶的基因在微生物基因组中相当罕见。

但实际上，这些相对“罕见”的基因簇，在约50%的样本中都存在，并至少携带一种BGC（生物合成基因簇）。

研究人员在全球（美国、丹麦、西班牙、斐济、中国）的2544个人类样本（660名受试者）中验证发现，不管地理位置、饮食习惯如何，所有人都拥有这些分子的基因。

“它们并不罕见，只是以前没人见过”，该研究的作者之一Donia说。

更令人兴奋的是，在新发现的13个TII-PKS BGCs中，有2种BGCs在结构或生物活性上与临床上使用的药物很相似——这强烈激发了他们下一步对这类BGC进行功能研究的兴趣。

Sugimoto认为，这项研究结果，不仅是从分子水平上阐明微生物-宿主互作的重要途径，而且还将成为从人体内部发现药物的史无前例的资源库。

Yuki Sugimoto博士及其同事的研究成果，发表于10月3日的《Science》

他领导的这支生物勘探小组，通过结合生物信息学与合成生物学，致力于识别具有类“药物”作用的生物活性小分子。

他们所挖掘的方向，是人类微生物组研究中不断发展的一个新领域。

近年来，随着生物技术和制药公司的参与，这一领域已从神秘的实验室研究转向一个价值数十亿美元的产业。如果你怀疑微生物作为抗菌剂的潜力——想想青霉素是怎么发现的？

此次，普林斯顿大学开创的MetaBGC算法，提供了一个泛化的平台，特别适合研究人员用于寻找具有类药物作用的全新化学品。

“我们认为，这一算法是一个通用策略，也是系统的策略。它不仅有助于快速分析来自大型临床队列的宏基因组数据集，还揭示了人类微生物群所编码的化学序列——而这是理解微生物组在人类健康和疾病中作用中的迫切一步”，Sugimoto写道。

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