人体微生物组和幼儿成长---前1000天及以后

人体微生物组和幼儿成长—前1000天及以后

文献导读

早期胃肠道内微生物组在免疫，内分泌，代谢和其他宿主发育途径中起关键作用，在早期发育阶段的不利环境，例如食物来源，病原菌的感染和抗生素的使用都有可能破坏这种最佳的微生物生态演替，从而导致生长和发育在整个生命过程和世代之间产生缺陷。在这里研究者评述了人类微生物组在生命前1000天的动态变化。研究者使用生长模型来描述从受孕到2岁为止过程中微生物演替在生长和发育中的作用。研究者指出“营养不良”的微生物组是世代性的，从而导致生长障碍长期存在。研究者还确定并讨论了产前和婴儿早期发生的相互交织的宿主—微生物—环境相互作用。因为这个相互作用可能损害健康生长和发育轨迹。

参考文献信息

英文标题：The Human Microbiome and Child Growth - First 1000 days and Beyond
中文标题：人体微生物组和幼儿成长—前1000天及以后
作者：Ruairi C. Robertson (Frist Author), Ruairi C. Robertson (Correspondence Author)
专业领域：免疫学，代谢组学，肠道微生物，基因-环境互动
单位：Center for Genomics and Child Health, Blizard Institute, Queen Mary University of London, Uk
期刊：Cellpress
影响因子：31.398
DIO号：https://doi.org/10.1016/j.tim.2018.09.008

文章内容

生长发育：微生物视角

前1000天 - 从受孕到2岁的时期 - 代表了儿童早期生长和发育的黄金时期。产前和出生后早期的代谢，内分泌，神经和免疫途径的快速成熟强烈地影响和支配着儿童的生长和发育，并且这些途径相互高度依赖。当这些发育途径受到不利的环境（例如感染或次优喂养）影响时，儿童生长的轨迹可能会受到干扰，从而导致营养失调，这可能表现为营养过剩（超重或肥胖）或营养不足（发育迟缓）。人类发育生物学的一个新兴视角包括数万亿个微生物（微生物群）及其基因（微生物组），它们存在于人体内，并在生命的最初两年逐步形成和稳定。新兴研究表明，在人早期生命中体内微生物的定植对发育途径的建立和成熟起着关键作用并且这种最佳微生物演替的破坏可能导致生长和发育的终身和代际缺陷（图1）。

图1 在怀孕期间，具有低多样性和富含乳酸杆菌的阴道微生物群与高收入环境中的足月出生和正常出生体重相关。相反，更多样化的阴道微生物群，富含Prevotella spp，Gemella spp和Corynebacterium，与新生儿LAZ减少有关。在生命的前6个月健康生长与长双歧杆菌和嗜热链球菌有关，这在早年营养不良中较不普遍。在此期间母乳喂养与拟杆菌和双歧杆菌有关。在儿童晚期，较高的Akkermansia muciniphila，Methanobrevibacter smithii，Faecalibacterium prausnitzii，Lactobacillus和专性厌氧菌与健康生长有关，而大肠杆菌，金黄色葡萄球菌和其他物种有严重的急性营养不良。未成熟的微生物组与导致营养不良的风险因素之间存在双向相互作用，其中腹泻，营养，出生体重和其他因素都会影响“营养不足”的微生物组。

本文，主要回顾了人类微生物组在前1000天的健康生长和发育中所发挥的作用。确定并讨论了产前和婴儿早期可能损害健康生长和发育轨迹的宿主–微生物–环境相互作用，并探讨了它们作为新型微生物干预疗法的前景。

第0-270天：怀孕

在怀孕期间，胎儿的生长和发育（方框1）受子宫内环境和胎儿 – 母体界面相互作用的影响。大约20％的发育障碍如早产，小于胎龄（SGA）或这两者都在子宫内发生。子宫内的生长缺陷与母体和胎盘炎症和感染有关，提示微生物在胎儿生长中的产前作用。对不同身体部位母体微生物组数据群的分析表明，孕妇和非妊娠妇女的微生物群组成不同，并且在整个妊娠期间都会发生变化。因此，产前微生物群可能在子宫内环境中起重要作用，影响妊娠持续时间和胎儿生长轨迹。

母体微生物群

在以正常阴道分娩方式出生的婴儿中，母亲阴道微生物组在其早期微生物定植中起关键作用。然而，新的研究也表明，阴道中的微生物可能与发育中的胎儿相互作用，从而影响产前生长和妊娠持续时间。阴道感染是病原体侵入子宫内环境并刺激与SGA和早产相关的炎症级联的重要传播途径。然而，最近研究表明整个阴道微生物组与胎儿生长减少有关。因此，母体阴道微生物组可能在影响生长的产前编程中起重要作用。怀孕期间的其他生态位，可能会影响胎儿生长和分娩结束后的微生物群落。事实上，母体炎症性肠病可能部分由肠道生态失调引起，这与婴儿的早产和低出生体重（LBW）有关。一些研究还观察到母体口腔微生物群与胎盘和婴儿口腔微生物群之间存在密切相似性，表明可能发生母亲与婴儿之间的微生物传播。因此，母体牙周感染可能在子宫内诱发慢性炎症环境，导致早产和SGA或婴儿生长受损。

胎儿微生物群

羊膜腔的微生物入侵与早产和其他不良分娩方式有关。与阴道微生物群类似，胎盘微生物群中的分类群与早产和低出生体重相关，表明子宫内正常微生物生态系统的破坏可能影响生长和妊娠持续时间。最近一项针对1391名马拉维孕妇的研究发现阴道和胎盘样本中厌氧菌Sacentia sanguinengens和Peptostreptococcus的存在与新生儿LAZ相关。婴儿出生后首次排出的粪便（胎粪）以前常被认为是无菌的，但是许多研究报道了复杂的胎粪微生物群特征。与胎盘和羊膜微生物组类似，16S rDNA在早产儿胎粪中更为普遍，表明产前微生物暴露在生长和妊娠期中的潜在作用。然而，目前尚不清楚这种微生物的存在是否是早产和生长受损的原因。产前微生物暴露也可能对后代免疫发育产生长期影响，这可能会影响出生后的生长轨迹。由于感染在生长受损中起着重要作用，这些结果表明肠道微生物产物从母体到胎儿的易位在免疫成熟中起着重要作用，并且可能是出生后后代的生长表型。

第270-450天：婴儿期（前6个月）

在出生时和出生后不久，新生儿暴露于复杂的微生物群落环境中。早期婴儿微生物群的组成和功能主要由出生方式，母体微生物组，抗生素暴露和早期喂养方式来决定。由于母乳喂养状况影响婴儿早期生长和微生物的传播，因此乳 – 微生物群的相互作用可能成为干预的主要目标，通过这种干预手段可以解决很多婴儿疾病问题。

早产微生物群

婴儿的微生物演替受到孕龄的影响。最近的研究结果表明，早产肠道微生物群遵循三阶段组装模式，从兼性厌氧菌为主的组合物（主要是杆菌;第1阶段）开始，随后是专性厌氧菌的扩增和以γ转移细菌为主的基于发酵的代谢（第2阶段）和梭菌（第3阶段）。月经期间（PMA），营养和药物使用会强烈影响阶段之间的过渡，延迟过渡到P3与年龄体重减轻Z分数密切相关。PMA以非随机方式强烈推动肠道微生物转变的观察结果表明，粘膜免疫系统或肠道代谢环境中的发育因素可能驱动宿主 – 微生物稳态和共生。在后期PMA阶段中Paneth细胞在小肠中的积累对于抗微生物肽的产生是必不可少的，这可以引发宿主对复杂微生物群的耐受性。然而，这些数据对营养不良的婴儿具有重要意义，他们的“未成熟”肠道微生物群特征和免疫表型与早产儿相似，这表明优化早期婴儿 - 微生物共生可能有助于促进健康的生长和发育。

健康肠道微生物的成熟

根据分娩方式，健康新生儿的微生物群与母体粪便，阴道或皮肤微生物群密切匹配。婴儿肠道微生物群的第一个定殖者通常是兼性厌氧菌，随后在接下来的6个月内积累了专性厌氧菌，包括双歧杆菌，拟杆菌和梭菌。微生物群的多样性在婴儿早期仍然很窄，并且在母乳喂养的婴儿中涉及人乳寡糖（HMO）代谢的物种占主导地位。为了识别“异常”微生物组及其与不良健康结果的关联，必须将“健康”微生物组置于适当的环境中。在LMIC营养不良的背景下，健康的微生物组被认为是健康的WHZ（身高体重Z分数）或LAZ，但在高收入环境中可能与健康成长的婴儿明显不同。因此，该领域的未来发展将需要认真考虑环境因素。早期微生物组在生长中的作用可能取决于获得的微生物组的组成和功能。婴儿微生物组的宏基因组学分析表明，除了单纯的组合之外，微生物组可以在营养调节方面起重要作用。例如，淀粉利用基因和胆汁酸代谢基因的遗传，可能在个体之间不同，可能在营养吸收和早期生长中发挥重要作用。

母乳和早期肠道微生物成熟

早产儿的微生物演替似乎通过母乳喂养得到解决，表明母乳在正常婴儿微生物群组合中的重要作用。此外，与出院后配方喂养的早产儿相比，母乳喂养的婴儿生长也显著更快。因此，母乳喂养对婴儿微生物群组的影响可能会促进生长和发育途径。然而，最近的研究支持HMOs在定义早期生长表型中的重要作用。遗传因素影响HMO的产生，因此活性岩藻糖基转移酶2（FUT2）基因的携带者（称为分泌者）产生更多的HMO，包括岩藻糖基化和唾液酸化结构。因此，母亲的分泌状况会影响婴儿的微生物群组成，因此双歧杆菌在婴儿中更为丰富。因此，HMOs在塑造早期婴儿微生物群和调节生长方面发挥着独特的作用。

450-1000天：童年（6个月到2年）

母乳喂养后，固体食物的摄入使婴儿微生物组的结构和功能多样性迅速增加，形成成熟的微生物组状态。这种成熟的微生物组由能够降解聚糖，粘蛋白和复合碳水化合物以及产短链脂肪酸的微生物所主导。同时，从补充食品（6个月大）到2岁的时期是儿童成长的关键时期，尤其是线性增长。然而，这一时期的营养不足，这可能会扰乱肠道微生物和生长途径。（图2）

图2肠道微生物与健康儿童与营养不良儿童的宿主生长相互作用的途径。共生肠道微生物组影响儿童前1000天生长的许多过程。肠屏障（粘液层，抗微生物肽，上皮和紧密连接）的结构和功能完整性受到健康婴儿肠道微生物组成的严格调节，但在营养不良时变得不严格。微生物组在营养和宿主代谢中起关键作用，从而影响消化，吸收和储存能量。早期生活中的益生菌可能损害与生长相关的这些途径中的任何一个途径，其中未成熟的微生物组不能保护肠屏障，从而导致绒毛钝化，粘液降解，肠渗透性和免疫应答受损。这些肠道损伤可能导致环境肠功能障碍（EED），慢性全身性炎症，感染性疾病和腹泻，每种都可能损害生长轨迹。可能需要健康的微生物组来诱导EED和营养不良表型，包括饮食不足或不充分（1），病原体携带（2）和/或生理性微生物组（3）。微生物菌群失调也可能损害关键营养素的代谢，包括必需氨基酸，从而阻止正常生长。肠道微生物群受到干扰可能会损害生长激素的正常产生。

微生物成熟度

Subramanian等人，通过在孟加拉国的一群婴儿中开发MAZ方法，仔细剖析了这一成熟过程及其在生长中的作用。 Faecalibacterium prausnitzii，Ruminococcus种和Dorea种（Dorea longicatna和Dorea formicigenerans）是健康婴儿中6至24个月大的年龄歧视性物种。患有严重急性营养不良（SAM）（WHZ ❤️）的儿童表现出显著较低的MAZ，表明与健康儿童相比，微生物组不成熟。

无菌动物的研究进一步证明了微生物组的不成熟通过与饮食相互作用导致营养不足的机制。这些研究结果表明，营养不良的肠道微生物组可能引发分解代谢途径，包括扰乱的氨基酸代谢，这可能导致体重减轻和相关的代谢紊乱。在对马拉维和孟加拉国0-2岁儿童的数据进行二次分析时，Gough及其同事报告说，微生物组的多样性减少，Acidaminococcus spp 升高。微生物组的丰度和谷氨酸发酵产物升高都可预测未来的线性生长缺陷。这些研究结果表明，胃肠道的分解发生在发育迟缓，口腔菌群移位到较低的区域，并可能在线性生长缺陷及其相关的炎症中发挥作用。

微生物和宿主代谢

SAM和发育迟缓都与宿主代谢表型相关，特别是能量代谢，营养代谢和氨基酸转换。此外，微生物组和微生物衍生的代谢物在营养不良的一段时间内无法恢复到正常转态，这表明营养不良可能持续破坏肠道微生物代谢。因此，营养不足似乎与宿主微生物群的更大的蛋白水解活性相关并且可能由其介导。需要进一步的研究来描述在营养不良中观察到的宿主诱导的与微生物诱导的宿主代谢变化。

微生物对内分泌途径的影响

有证据表明，微生物组对生长表型的影响是通过对生长轴的间接影响来调节的。然而，与常规饲养的动物相比，无菌小鼠在哺乳期间体重和体长明显减少。有趣的是，这些影响在断奶后和饮食不足的情况下变得更加明显，并且这些情况似乎和骨骼生长显著减少有关。最近的研究表明短链脂肪酸能使动物的骨量，生长和IGF-1 得到恢复。因此，正常的发酵微生物产物可能在早期生命中的生长轴稳定性和生长表型中起调节作用，这可能对婴儿发育迟缓和消瘦有影响。

环境肠功能障碍

关于生长迟缓机制的一个假设表明，一种称为环境肠道功能障碍（EED）的病症，其特征在于亚临床结构和功能性小肠变化，通过营养受损来介导早期生命生长途径的抑制。然而，大量证据表明了肠道微生物组在早期生命中对肠屏障结构完整性的重要性，最近的研究表明，LMIC环境中的微生物群失调可能引发EED，从而导致营养不足。EED的特征性粪便微生物组特征不存在，但一些证据支持EED中过量Megasphaera和Sutterella，它们也分别与乳糜泻和克罗恩病相关。在SAM中，免疫球蛋白A（IgA）似乎对肠道微生物组内的物种有靶向作用，如果将其分离并转移到无菌小鼠，则会诱导小鼠体重减轻和使小鼠患肠病。对IgA具有较低亲和力的微生物或来自健康供体的IgA靶向部分不会诱导这种效应。因此，免疫 – 微生物组通信似乎依赖于营养状况，这可能介导对感染和未来生长的反应。

方框三

营养不良微生物群的代际性

营养不良及其相关的后遗症在几代人之间持续存在。身材矮小的母亲，其婴儿的发育迟缓风险也较高。在这里，我们提出“营养不良”微生物组的代际性也会导致代际生长受损。此外，营养缺乏对肠道微生物组的有害影响在一代人内是可逆的。但是一旦遗传则不可以逆转。因此，营养不良可能诱导微生物组改变，这些状况可以在几代人之间叠加，并且导致代际营养不良的循环。

在前1000天及以后对营养不良的微生物组进行干预

越来越多的研究表明，肠道微生物组的成分和功能在儿童营养不良中是因果关系，需要使用微生物靶向疗法进行干预以预防或治疗营养不良。然而，研究者针对营养不良的周期性提出了一些问题，即针对干预措施的最有效时期是什么时候，其中要有哪些微生物群适合干预？（图3）。

图3生命周期中的微生物组干预。生命周期包含最佳时期，其中微生物靶向治疗可能更适合用于干预以促进生长。营养不良是一个循环过程，在几代人之间长期存在。在生命周期的某些期间针对微生物组的干预可能有助于改善儿童的成长。从受孕的角度来看，母亲的微生物组可能会影响胎儿的生长和怀孕的持续时间。优化孕产妇的口腔健康，卫生和营养可能有助于改善怀孕期间口腔，阴道和肠道中的微生物组，以防止炎症刺激或细菌和毒素转移到胎儿，从而抑制胎儿生长。对婴儿早期的微生物组进行干预可能是改善营养不良的关键时期。出生后不久的益生菌干预可以显著增加婴儿体重并预防感染。接下来的2年代表微生物组趋于稳定的时期，其中可以对微生物组进行靶向干预以优化微生物组。从2年到青春期，以微生物为目标的干预措施对增长的影响可能较小; 然而，在严重急性营养不良的情况下，某些疗法可能是有效的。孕前期可能是最佳干预时期，其中对母亲的微生物组进行靶向干预以优化胎儿生长。绿色箭头代表微生物群可能最适合干预的机会之窗

产前预防性干预

子宫内宿主 - 微生物相互作用可能影响胎儿和婴儿生长轨迹的研究提出了怀孕期间操纵母体微生物群可能影响婴儿生长。例如，治疗母体牙周病可降低出生低体重的风险。此外，在马拉维最近的一项研究中，怀孕期间使用抗生素对出生后的婴儿生长会产生有益的影响，可减少5岁以下儿童发育迟缓状况。怀孕期间母体益生菌摄入量与早产风险降低有关。

产后预防性干预

对中低收入国家抗生素试验的荟萃分析显示，抗生素对体重和线性成长有益，这可能是通过对肠道微生物组的影响来调节的。在高收入国家中，研究表明益生菌可以改善早产儿或低出生体重儿的生长状况。对印度4500名新生儿进行的一项干预试验表明，在生命的第2-4天开始使用口服共生（Lactobacillus plantarum +低聚果糖）治疗7天后，脓毒症和死亡率都显著降低; 干预也显著增加了婴儿的体重。因此提高了这种干预可能对脓毒症和营养不良的早产儿或低出生体重婴儿产生深刻的影响。

治疗营养不良

以肠道微生物组为目标的干预措施可以预防和治疗急性和慢性营养不良。未来的研究需要仔细考虑剂量，干预时间，以及选择能够定植营养不良肠道并适合特定环境的益生菌菌株。最后，通过来自健康供体的粪便微生物组移植（FMT）重新定殖肠道微生物群，有可能恢复肠道功能，代谢稳态和SAM患儿的生长。实际上，未来的营养不良治疗应考虑将营养和微生物群干预相结合的双重互补方法，以优化治疗。

超过1000天

增加婴儿发育的机会可能也存在于前1000天之后（图3）。肠道微生物群的组合和成熟主要发生在2或3岁的年龄阶段，因此在此期间针对肠道微生物组进行干预可能具有较小的影响。然而，在怀孕女性前14周开始进行肠道菌群的干预可能是一个好的时机，此期间可以优化营养和肠道微生物群，这对健康和营养行为有显著的益处，证实了微生物靶向治疗的潜力。

结束语

随着DNA测序技术继续快速发展，人类与微生物共生体共同进化所获得的知识已经大大增加。可以说，这一新兴领域最紧迫的焦点是全球儿童健康问题。尽管自1990年以来5岁以下儿童死亡率下降了一半，但营养不良仍然占所有儿童死亡人数的45％，目前很少有有效的预防性干预措施。大量证据表明，儿童生长发育的轨迹在最初的1000天甚至更早的时间内就开始了。因此，这个早期阶段代表了干预的关键时机。在这里研究者回顾了人类微生物群如何在最初的1000天内调节生长和发育轨迹的快速增长的知识。微生物组与内分泌，免疫和代谢途径的关系表明微生物组与宿主生长和发育之间存在紧密调节相互依赖性。

参考文献

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