喹啉羧酸类 DHODH 抑制剂用于治疗急性髓系白血病

细胞内的嘧啶核苷酸主要来自于从头合成途径和补救合成途径。对于正常分化的细胞和静止的细胞，补救合成途径是嘧啶核苷酸的主要来源。对于恶性增殖的细胞来说，补救合成途径生成嘧啶核苷酸的量无法维持细胞生存，细胞只能依赖于从头合成途径。因此，抑制了 DHODH 的活性即可阻止 DNA、RNA、糖蛋白等生物大分子的合成，调节细胞的异常增殖和代谢。近年来，DHODH 已被确证是多种疾病的治疗靶点，如癌症、病毒性感染、自身免疫性疾病（类风湿关节炎和多发性硬化）等。但是其抑制剂的研发仍然遇到了许多挫折，比如：长期使用会产生很大的毒副作用、抑制剂的脂溶性高、选择性差。因此，寻找新型高效、副作用小的 DHODH 抑制剂用于治疗免疫相关疾病及肿瘤已经成为研究热点。

本文采用“结构导向”的药物设计方法，寻找类药性质好的 DHODH 抑制剂。首先通过保留基本的药效团和细胞活性筛选，获得了先导化合物 3，其对DHODH 的 IC50 为 250 nM。随后研究者通过分析 DHODH 蛋白和Brequinar 类抑制剂之间的相互作用，发现了两个可能形成氢键的氨基酸残基T63 和 Y356，通过在该位置进行结构改造并考虑化合物的理化性质（如水溶性和脂溶性），设计了一系列 Brequinar 类似物。其中化合物 41（DHODH IC50 = 9.71 nM）和 46（DHODH IC50 = 28.3 nM）具有良好的体外活性和较好的理化性质（水溶性提高，cLogP 降低）。（图1）

图1.化合物41和46的结构式（图片来源：《J. Med. Chem.》）

将化合物合物 46 与 DHODH 蛋白进行共晶复合物的培养，结果如图 2 所示。与之前所报道的 DHODH／Brequinar 类似物共晶复合物结果相一致，化合物 46 占据了由 α1 和 α2 螺旋结构组成的泛醌结合位点并通过大量的疏水相互作用与 DHODH 口袋里的残基侧链（L42、M43、L46、P52、A55、A59、F62和T63）形成相互作用（图2A）。处于更深口袋的萘啶环可以与附近的疏水残基（F96、V134、V143、T360、Y356、L359和P364）形成范德华力相互作用（图2A）。羧基分别与氨基酸残基Q47、R136、T360形成氢键作用、离子键作用、水分子介导的氢键作用。不同的是，萘环上新引入的氮原子与 Y356 残基中的羟基距离为 3.3 Å，可以形成额外的氢键作用（图2B）。

图2.化合物 46 与 DHODH 的相互作用（PDB: 6CJG）（图片来源：《J. Med. Chem.》）

挑选化合物 41 进行药代动力学实验，小鼠口服给药时，化合物具有较长的半衰期（t1/2=2.78 h）和较低的清除率，口服生物利用度达到了 56%。这些优异的药效和药代动力学参数使得化合物 41 可以进行进一步临床前研究，并成为早期临床发展的候选药物。

由于 DHODH 抑制剂在治疗急性髓系白血病具有较好的效果，因此研究者评估了代表性化合物对 HL-60 细胞的抗增殖活性。结果如图 3 所示，化合物可以较强的抑制 HL-60 细胞的增殖活性。当补充尿苷时，细胞的抑制效果减弱，证明化合物是通过抑制 DHODH 而非细胞毒来发挥作用的，这进一步验证了化合物的作用机制。（图3）

图3.DHODH 抑制剂对白血病细胞株 HL-60 中的影响（图片来源：《J. Med. Chem.》）

小M 的小思考：

嘧啶核苷酸作为细胞中合成生物大分子的重要原料，对细胞增殖、新陈代谢等具有重要意义。由于 DHODH 蛋白是嘧啶核苷酸从头合成途径的关键酶，抑制其功能可以抑制一些异常细胞的增殖，因此是有效治疗癌症、自身免疫性疾病等的重要靶标。Brequinar 和 Leflunomide 是以 DHODH 为靶标开发的两个药物，其中Brequinar主要用于治疗癌症和自身免疫性疾病，而Leflunomide 是一个前体药物，它的活性代谢产物 A771726 能够用于治疗自身免疫性疾病。但临床研究表明，这两种药都存在着不良反应，如腹泻、瘙痒、ALT 和 AST 升高、脱发、皮疹等，因此寻找高效、低毒的 DHODH 抑制剂依然意义重大。本研究通过“结构导向”的药物设计策略发现了高活性且药代动力学性质优异的 DHODH 抑制剂，具有重要的研究价值。

参考文献

Madak J T, et al. Design, Synthesis,and Biological Evaluation of 4‑Quinoline Carboxylic Acids asInhibitors of Dihydroorotate Dehydrogenase. J. Med. Chem., 2018, 61 (12),5162–5186.

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