武田收到CHMP肯定意见，推荐ALUNBRIG(R) (brigatinib)用于治疗既往用过克唑替尼的ALK+非小细胞肺癌患者

–该意见的依据是枢纽性2期ALTA试验，该试验显示，ALUNBRIG的客观缓解率为56%，中位无进展生存期为16.7个月，这在迄今为止的克唑替尼用药后患者报道中为最长 –

马萨诸塞州剑桥和日本大阪 -- (美国商业资讯)-- 武田药品工业株式会社(Takeda PharmaceuticalCompany Limited, TSE:4502)今天宣布，欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会(CHMP)已采纳一项肯定意见，推荐全面核准ALUNBRIG®(brigatinib)作为单药治疗药物，用于治疗既往用过克唑替尼的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)晚期非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。ALUNBRIG是一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，旨在靶向作用于并抑制NSCLC的ALK突变。全球约3%-5%的NSCLC患者有ALK突变。如果CHMP意见得到确认，且欧盟委员会核准ALUNBRIG，该药将成为欧盟唯一上市的可空腹或饭后服用的、每天一片给药的ALK抑制剂。

全球2期ALTA随机试验旨在调查ALUNBRIG用于克唑替尼用药中进展的局部晚期或转移性ALK+ NSCLC患者的有效性和安全性。患者随机接受2种ALUNBRIG用药方案中之一：90毫克ALUNBRIG每天一次（n=112例）或180毫克每天一次（7天导入期90毫克每日一次）（n=110例）。

欧洲肺癌学会会长Stefania Vallone表示：“ALK+ NSCLC是一种危及生命的严重疾病，全球每年累及约4万人，许多患者在一线治疗期间进展或停止缓解。欧洲ALK+ NSCLC患者对新的、有效的治疗选择仍有迫切的、未获满足的需求。”

巴塞罗那Vall d’Hebron大学医院肿瘤科胸腔肿瘤部主任Enriqueta Felip, M.D., PhD表示：“十年来，尽管ALK抑制剂已在该治疗领域显示出巨大的增长，但对于ALK+ NSCLC的治疗，人们一直在翘首以待额外的靶向治疗药物选择。ALUNBRIG的结果令人印象深刻，中位无进展生存期为16.7个月，总生存期为34.1个月，代表着此类ALK+NSCLC患者治疗的新进展。”

武田副总裁、肿瘤临床研发主管Jesús Gómez-Navarro, M.D.表示：“ALTA试验已确认，ALUNBRIG展现出显著的有效性，同时安全性可掌控，是有望用于ALK+ NSCLC的二线治疗选择。ALUNBRIG中位无进展生存期16.7个月，这在有报道的用于此类患者的所有ALK抑制剂中为最长，有望用于克唑替尼用药中进展的患者。今天的肯定意见使我们更靠近终极目标，即为欧洲大量克唑替尼治疗中的ALK+ NSCLC患者改善治疗方法。我们期待着欧盟委员会审理CHMP的肯定意见，如果核准，将ALUNBRIG提供给欧盟的患者和医疗保健专业人士。”

作为此次申报的组成部分，CHMP同时审核了3期ALTA-1L试验首次中期分析的数据作为支持性证据，该试验达到其主要终点。ALTA-1L中，据持盲的独立评审委员会评定，与克唑替尼相比，ALUNBRIG治疗的PFS改善有统计学意义和临床意义。ALUNBRIG的安全性与既往研究及已核准的美国版和加拿大版说明书总体一致。

CHMP对ALUNBRIG的肯定意见现在将由欧盟委员会审理，该委员会有权核准药品用于欧盟28个成员国及挪威、列支敦士登和冰岛。

关于ALTA试验

2期ALTA（ALK in LungCancer Trial of AP26113，AP26113肺癌临床试验中的ALK）试验是ALUNBRIG用于成人的全球、进行中、两组、开放、多中心试验，入组222例克唑替尼用药中进展的局部晚期或转移性ALK+ NSCLC患者。患者接受90毫克（n=112例）或180毫克每天一次（7天导入期90毫克每日一次）（n=110例）。主要终点是研究者评定的经证实的客观缓解率(ORR)（按RECIST v1.1）。关键追加终点包括独立评审委员会(IRC)评定的ORR、缓解持续时间(DOR)、无进展生存(PFS)、颅内ORR、颅内DOR、安全性和耐受性。

ALTA试验结果显示，180毫克剂量组患者中，研究者和IRC评定的ORR均为56%。研究者评定的中位DOR为13.8个月，IRC评定为15.7个月。研究者评定的中位PFS为15.6个月，IRC评定为16.7个月。此外，基线时脑转移灶可测量的患者（n=18例）中，IRC评定的颅内ORR为67%；中位颅内缓解持续时间为16.6个月。研究者评定的中位总生存期为34.1个月。

ALUNBRIG治疗患者中报告的最常见(≥25%)不良反应，180毫克剂量组为天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高、高血糖、高胰岛素血症、贫血、肌酸磷酸激酶(CPK)升高、恶心、脂肪酶升高、淋巴细胞计数降低、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、腹泻、淀粉酶升高、疲乏、咳嗽、头痛、碱性磷酸酶升高、低磷酸血症、异常活化部分促凝血酶原激酶时间(APTT)延长、皮疹、呕吐、呼吸困难、高血压、血细胞计数降低、肌痛、周围神经病变。

关于ALTA-1L试验

成人应用ALUNBRIG的3期ALTA-1L（ALK in Lung Cancer Trialof BrigAtinib in 1st Line，BrigAtinib一线治疗肺癌试验中的ALK）试验是一项正在进行的全球多中心、开放、随机对照试验，入组275例既往未用过ALK抑制剂的局部晚期或转移性ALK+NSCLC患者。患者接受ALUNBRIG 180毫克每日一次（7天导入期90毫克每日一次）或克唑替尼250毫克每日2次。主要终点是独立评审委员会(IRC)评估的无进展生存率(PFS)。次要终点包括客观缓解率(ORR)（按RECISTv1.1）、颅内ORR、颅内PFS、总生存(OS)、安全性和耐受性。按计划，PFS要达到优于克唑替尼6个月的最小值，主要终点终局分析合计约需198次PFS事件。试验预设2次主要终点中期分析，一次在计划PFS事件达到约50%，另一次在计划PFS事件达到约75%。

关于ALK+ NSCLC

非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌类型，据世界卫生组织数据，其占全球每年约180万例新诊断肺癌病例的约85%。基因研究显示，在一部分NSCLC患者中，间变性淋巴瘤激酶(ALK)的染色体重组是关键的驱动因素。约3~5%的转移性NSCLC患者有ALK基因重排。

武田承诺在NSCLC领域不断研发，以改善患者的生活，全球每年约有4万例患者被诊断为这一严重而罕见类型的肺癌。

关于ALUNBRIG® (brigatinib)

ALUNBRIG ALUNBRIG是ARIAD Pharmaceuticals, Inc.发现的靶向抗癌药，2017年2月武田收购了该药企。2017年4月，ALUNBRIG最近获得美国食品药品管理局(FDA)的加快核准，用于治疗克唑替尼用药期间进展或无法耐受克唑替尼的ALK+转移性NSCLC。该适应证获得加快核准的依据是肿瘤缓解率和缓解持续时间。该适应证的持续核准有待一项证实性试验对临床收益进行验证和描述。2018年7月，加拿大卫生部核准ALUNBRIG用于治疗ALK抑制剂（克唑替尼）用药中进展或无法耐受的ALK+转移性NSCLC成人患者。FDA和加拿大卫生部核准ALUNBRIG的主要依据是枢纽性2期ALTA（ALK in Lung Cancer Trialof AP26113，AP26113肺癌临床试验中的ALK）试验的结果。

ALUNBRIG已获得FDA突破性药物认证，用于治疗克唑替尼耐药的ALK+ NSCLC患者，该药还获得FDA孤儿药认证，用于治疗ALK+ NSCLC、ROS1+和EGFR+NSCLC。

brigatinib临床开发项目进一步巩固了武田为全世界ALK+ NSCLC患者及治疗他们的医疗保健专业人士开发创新治疗药物的持久承诺。该全方位项目包括下列临床试验：

1/2期试验，旨在评估ALUNBRIG的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性

2期枢纽性ALTA试验，评估 ALUNBRIG两次给药方案在克唑替尼用药期间进展的ALK+局部晚期或转移性NSCLC患者中的有效性和安全性

3期ALTA-1L全球随机试验，比较 ALUNBRIG与克唑替尼在既往未用过ALK抑制剂的ALK+局部晚期或转移性NSCLC患者中的有效性和安全性
2期单组多中心试验，受试者是日本ALK+ NSCLC患者，重点是alectinib用药期间进展的患者

2期全球单组试验，评估ALUNBRIG用于alectinib或ceritinib用药期间进展的晚期ALK+ NSCLC患者
3期全球随机试验，比较ALUNBRIG与alectinib在克唑替尼用药中进展的ALK+ NSCLC患者中的有效性和安全性

重要安全性信息（美国）

警示与注意事项

间质性肺病(ILD)/肺间质炎：ALUNBRIG可引起与间质性肺病(ILD)/肺间质炎吻合的重度、威胁生命及致死性的肺不良反应。ALTA (ALTA)试验中，ILD/肺间质炎的发生率，90毫克组（9毫克每日一次）为3.7%，90→180毫克组（180毫克每日一次，7天导入期为90毫克每日一次）为9.1%。6.4%的患者早期（启用ALUNBRIG后的9天内；中位起病在2天内）出现与ILD/肺间质炎吻合的不良反应，2.7%出现3至4度反应。应监测呼吸系统症状（例如呼吸困难、咳嗽等）的新发或恶化，尤其是在启用ALUNBRIG的最初1周期间。患者一旦有呼吸系统症状的新发或恶化，应暂停ALUNBRIG，并立即评估ILD/肺间质炎或呼吸系统症状的其他病因（例如肺栓塞、肿瘤进展和感染性肺炎）。对于1或2度ILD/肺间质炎，在恢复至基线后，可减量重启ALUNBRIG或永久停用ALUNBRIG。对于3或4度ILD/肺间质炎，或是1或2度ILD/肺间质炎复发，应永久停用ALUNBRIG。

高血压：ALTA试验中，高血压的报告率，ALUNBRIG90毫克组为11%，90→180毫克组为21%。总体而言，5.9%的患者出现3度高血压。在ALUNBRIG治疗前应控制血压。ALUNBRIG治疗2周后应监测血压，之后至少每月一次。对于3度高血压，即便服用最佳降压治疗药物，也应暂停ALUNBRIG。高血压缓解后，或严重程度改善至1度，可减量重启ALUNBRIG。对于4度高血压或3度高血压复发，可考虑永久停用ALUNBRIG治疗。ALUNBRIG与引起心动过缓的降压药合并使用应慎重。

心动过缓：ALUNBRIG可引起心动过缓。ALTA试验中，心率低于每分钟50跳(bpm)者，90毫克组为5.7%，90→180毫克组为7.6%。90毫克组有1例(0.9%)患者出现2度心动过缓。ALUNBRIG治疗期间应监测心率和血压。若无法避免合并已知能引起心动过缓的药物，则应加大监测频率。对于症状性心动过缓，应暂停ALUNBRIG，并核查是否有合并已知能引起心动过缓的药物。若发现有合并已知能引起心动过缓的药物，且已停用或调整剂量，可在心动过缓缓解后，按原先剂量重启ALUNBRIG；否则，应在症状性心动过缓缓解后，减低ALUNBRIG剂量。对于威胁生命的心动过缓，若未发现有致病的合并用药，应停用ALUNBRIG。

视觉障碍：ALTA试验中，引起视觉障碍的不良反应（包括视物模糊、复视和视敏度减低）报告率，ALUNBRIG 90毫克治疗组为7.3%，90→180毫克组为10%。3度黄斑水肿和白内障在90→180毫克组各出现1例。应告知患者报告任何视觉症状。若患者有2度或以上视觉症状新发或恶化，应暂停ALUNBRIG，并进行眼科评估。若2或3度视觉障碍恢复至1度或基线严重程度，可减量重启ALUNBRIG。对于4度视觉障碍，应永久停用ALUNBRIG。

肌酸磷酸激酶(CPK)升高：ALTA试验中，肌酸磷酸激酶(CPK)升高者，ALUNBRIG 90毫克治疗组为27%，90→180毫克组为48%。3-4度CPK升高发生率，90毫克组为2.8%，90→180毫克组为12%。因CPK升高而减量者，90毫克组为1.8%，90→180毫克组为4.5%。应告知患者报告任何无法解释的肌肉疼痛、压痛或无力。ALUNBRIG治疗期间应监测CPK水平。对于3或4度CPK升高，应暂停ALUNBRIG。待缓解或恢复至1度或基线，可按原先剂量或减量重启ALUNBRIG。

胰腺酶升高：ALTA试验中，淀粉酶升高者，90毫克组为27%，90→180毫克组为 39%。脂肪酶升高者，90毫克组为21%，90→180毫克组为45%。3或4度淀粉酶升高者，90毫克组为3.7%，90→180毫克组为2.7%。3或4度脂肪酶升高者，90毫克组为4.6%，90→180毫克组为5.5%。ALUNBRIG治疗期间应监测脂肪酶和淀粉酶。对于3或4度胰腺酶升高，应暂停ALUNBRIG。待缓解或恢复至1度或基线，可按原先剂量或减量重启ALUNBRIG。

高血糖：ALTA试验中，43%接受ALUNBRIG的患者出现高血糖新发或恶化。3.7%的患者发生3度高血糖（基于空腹血糖水平的实验室评估）。20例基线时有糖尿病或葡萄糖耐受不良的患者中，有2例(10%)在接受ALUNBRIG期间需要启用胰岛素。启用ALUNBRIG之前应评估空腹血糖，之后应定期监测。必要时启用或调整降糖药。若最佳药物处治无法充分控制血糖，应暂停ALUNBRIG直至血糖获得充分控制，也可考虑 ALUNBRIG减量或永久停药。

胚胎胎儿毒性：按其作用机制和动物研究结果，孕妇服用ALUNBRIG可引起胎儿损害。缺乏ALUNBRIG在孕妇中用药的临床数据。应告知孕妇该药对胎儿的潜在风险。应告知育龄女性在ALUNBRIG治疗期间及末次给药后至少4个月内采取有效的非激素避孕。应告知有育龄女性伴侣的男性在治疗期间及末次给药后至少3个月内采取有效的避孕。

不良反应

严重不良反应发生率，90毫克组为38%，90→180毫克组为40%。最常见严重不良反应为肺炎（总体发生率为5.5%，90毫克组发生率为3.7%，90→180毫克组为7.3%）和ILD/肺间质炎（总体发生率为4.6%，90毫克组发生率为1.8%，90→180毫克组为7.3%）。3.7%的患者发生致死性不良反应，包括肺炎（2例）、猝死、呼吸困难、呼吸衰竭、肺栓塞、细菌性脑膜炎和尿路脓毒血症（各1例）。

最常见(≥25%)不良反应，90毫克组为恶心(33%)、疲乏(29%)、头痛(28%)和呼吸困难(27%)，90→180毫克组为恶心(40%)、腹泻(38%)、疲乏(36%)、咳嗽(34%)和头痛(27%)。

药物相互作用

CYP3A抑制剂：应避免ALUNBRIG与强效CYP3A抑制剂合并使用。西柚或西柚汁也可升高brigatinib的血浆浓度，应避免食用。若无法避免与强效CYP3A抑制剂合并使用，ALUNBRIG应减量。

CYP3A诱导剂：应避免ALUNBRIG与强效CYP3A诱导剂合并使用。

CYP3A底物：ALUNBRIG与CYP3A底物（包括激素类避孕药）合并用药可引起CYP3A底物的浓度降低和失效。

特殊人群用药

孕妇：ALUNBRIG可引起胎儿损害。应告知育龄女性该药对胎儿的潜在风险。

哺乳期：没有有关brigatinib对母乳分泌或对母乳喂养婴儿或母乳产量影响方面的数据。由于对母乳喂养婴儿存在潜在不良反应，建议哺乳女性在ALUNBRIG治疗期间不得授乳。

育龄男女：

避孕：应告知育龄女性在ALUNBRIG治疗期间及末次给药后至少4个月内采取有效的非激素避孕。

不育： ALUNBRIG可引起男性生育力减退。

儿童用药：ALUNBRIG在儿童患者中的安全性和有效性尚未确立。

老年用药：ALUNBRIG临床研究未纳入足量的65岁及以上患者，以确定他们的缓解是否有别于较年轻的患者。ALTA的222例患者中，19.4%介于65-74岁，4.1%为75岁或以上。≥65岁患者与较年轻患者的安全性或有效性未见有临床意义的差异。

肝或肾功能损害：轻度肝损或轻度或中度肾脏损害患者不建议调整剂量。ALUNBRIG在中度或重度肝损或重度肾脏损害患者中的安全性尚未研究。

关于武田制药公司

武田药品工业株式会社是一家基于研发的国际制药公司，致力于将科学转化为改变生命的药品，从而为患者提供更佳的健康和更光明的未来。武田的研发努力专注于肿瘤学、胃肠病学和神经系统治疗领域以及疫苗。武田同时与内部及合作伙伴开展研发，以保持创新的前沿地位。武田的增长源泉来自于创新型新产品（尤其是肿瘤学和胃肠病学）及我们在新兴市场中的布局。武田的员工超过3万名，在70多个国家中与医疗合作伙伴携手合作，致力于改善患者的生活品质。

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