本文转自“微生太”,己获授权

美国学者Michael Otto等人于2018年10月10日在《Nature》上发表题目为《Pathogen elimination by probiotic Bacillus via signalling interference》的文章。

该研究提供了一种分子机制,揭示了食物中发现的益生菌可直接干扰病原体的定殖。特别是,该结果强调了饱受争议的枯草芽孢杆菌的益生菌价值。

热心肠日报导读

Nature:芽孢杆菌益生菌清除致病菌的机制

mildbreeze 10-11

原标题:芽孢杆菌益生菌通过信号干扰清除致病菌

① 分析泰国农村的200个健康个体,发现肠内存在芽孢杆菌(主要是枯草芽孢杆菌)的人,肠道和鼻腔中没有金黄色葡萄球菌定殖;② 小鼠实验表明,金黄色葡萄球菌需要Agr群体感应系统来实现肠道定殖,芽孢杆菌产生的脂肽芬荠素,与Agr群体感应中的关键因子AIP有相似结构,可干扰Agr信号转导,从而抑制Agr群体感应;③ 给小鼠灌胃枯草芽孢杆菌孢子,可完全消除金黄色葡萄球菌的肠道定殖,而不产生芬荠素的枯草芽孢杆菌无此作用。

主编评语

特定益生菌(如存在于土壤和食物中的某些芽孢杆菌)被认为可抑制肠道致病菌的定殖,从而减少感染,但相关机制不明。Nature刚刚上线的一项研究,通过人群分析和小鼠实验发现,肠道内的芽孢杆菌可通过生成脂肽芬荠素(fengycin,又译作“丰原素”),抑制金黄色葡萄球菌的群体感应,从而清除这种臭名昭著的多重抗生素耐药细菌。这是近期难得的关于益生菌机制的高质量研究,相关发现为治疗金黄色葡萄球菌——尤其是多重耐药菌株的感染,提供了抗生素之外的新思路(如以Agr群体感应为靶,或是直接补充枯草芽孢杆菌益生菌),值得专业人士关注。

研究摘要

益生菌通常被认为可改善人类健康。特别是食物中获得的活益生菌被认为可减少肠道中病原体的定殖,从而降低了易感性。然而,这背后的机制仍然知之甚少。

本研究发现:(1)益生菌芽孢杆菌的存在可全面减少泰国农村人群体内危险病原体(金黄色葡萄球菌)的定殖。(2)芽孢杆菌脂肽芬荠素(fengycins),可通过抑制金黄色葡萄球菌的群体感应系统进而对其进行清除, 这是一种细菌通过改变基因调节来响应其种群密度的过程。

本研究提供了详细的分子机制, 强调了益生菌营养在减少传染病方面的重要性。我们还提供证据支持益生菌的细菌干扰对人类的生物学意义,并表明这种干扰可以通过阻断病原体的信号系统来实现。此外,研究结果还提供了基于益生菌的金黄色葡萄球菌去定殖方法和抗金黄色葡萄球菌感染的新方法。

文中主要图片说明

图1 | 通过膳食芽孢杆菌清除人体内金黄色葡萄球菌定殖

a,在农村人群中收集粪便样品的区域(红色)并分析芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌的存在。b,c,用芽孢杆菌进行肠道定殖的个体的肠道(b)和鼻腔(c)中金黄色葡萄球菌(黄色)的定殖情况。绿色代表芽孢杆菌定殖组,灰色代表对照组。

图2 | 金黄色葡萄球菌肠道定殖的群体感应依赖性

a,小鼠肠道定殖模型的实验设计。通过口服强饲法,小鼠接受100μl含有10CFU ml-1野生型(WT)金黄色葡萄球菌菌株ST2196 F12和100μl 108CFU ml-1的同基因的agr突变体(n = 5 /小组;竞争性实验,如b所示);或服用200μl含有10CFU ml-1野生型,同基因agr突变体或Agr(RNAIII)-实施的agr突变体(每组n = 5;非竞争性实验,如c所示)。在感染后两天,四天和六天确定粪便中的CFU。在实验结束时(第7天),确定小肠和大肠中的CFU。

b,竞争实验。点阵图分别表示肠道和鼻腔中获得的总CFU;还显示了平均值±s.d。柱长还显示了总测定的CFU中野生型的百分比,其中100个菌株被分析四环素抗性(其仅存在于agr突变体中)。在任何实验中都没有检测到agr突变体;因此,所有条形显示100%野生型。鉴于测试了100个分离株,所有情况下野生型/ agr突变体的竞争指数≥100。

c,遗传互补菌株的非竞争性实验。野生型和同基因agr突变株都含有pKXΔ16对照质粒;Agr补充菌株携带pKXΔRNAIII并组成型表达RNAIII,其是Agr的细胞内效应物。在实验过程中,小鼠在饮用水中接受200μgml-1卡那霉素以维持质粒。使用泊松回归与用agr突变菌株获得的值进行统计学分析。* P <0.0001。数据是平均值±s.d。注意,在用载体对照接受金黄色葡萄球菌Δagr的任何小鼠的粪便或肠中未发现细菌。相应的零值绘制在对数标度的x轴上。

图3 | 芽孢杆菌的芬荠素脂肽抑制金黄色葡萄球菌群体感应

a,Agr抑制实验的实例。如果金黄色葡萄球菌4小时生长后的发光小于或等于对照值的一半(红色箭头),则认为芽孢杆菌分离株是抑制性的。RLU,相对光单位; TSB,胰蛋白酶大豆肉汤(控制条件)。进行了2次重复性实验。均值通过线相连。

b,使用来自枯草芽孢杆菌参考菌株的培养滤液抑制Panton-Valentine leucocidin(PVL)和α-毒素的表达。用来自已经生长4小时的金黄色葡萄球菌培养物的滤液对样品的蛋白质印迹分析。

c,使用来自枯草芽孢杆菌标准菌株的培养滤液抑制酚溶性调节蛋白(PSM)的表达。在金黄色葡萄球菌生长4小时后通过RP-HPLC / ESI-MS测定PSM表达。

d,测试芽孢杆菌培养滤液的Agr抑制能力,所述芽孢杆菌培养滤液的最终浓度代表测试的106株芽孢杆菌分离物中总芬荠素的中值浓度。* P <0.0001

e,106株芽孢杆菌分离株的固定相培养滤液中的总芬荠素浓度(详见扩展数据表1)。

f,与ΔfenA(芬荠素缺陷型)和ΔsrfA(表面活性素缺陷型)菌株相比,枯草芽孢杆菌野生型(WT)的Agr抑制活性。* P <0.0001。注:c,d,f中显示的实验都进行了3次重复性实验。数据是平均值±s.d。

图4 | 芬荠素对金黄色葡萄球菌AIP活性的竞争性抑制。

a,芬荠素对竞争性Agr抑制的模型。agrBDCA操纵子(右下),其表达由P2启动子驱动,编码自诱导肽(AIP)的AgrD前体,其由AgrB修饰和分泌。AIP结合位于膜的AgrC,其在自磷酸化时触发DNA结合蛋白AgrA的磷酸化和活化。除了刺激P2启动子的转录(自诱导)外,AgrA还驱动RNAIII的表达,而RNAIII又调节靶基因的表达,例如编码ClfA,α-毒素和白细胞毒素的靶基因。RNAIII也编码δ-毒素。此外,AgrA以RNAIII非依赖性方式驱动酚溶性调节蛋白(PSM)的表达。

b,芬荠素与AIPs的结构相似性。作为实例示出了β-OH-C17- fengycin B和AIP-1的结构。红色是可以在不同亚型中不同的结构和/或氨基酸。

c,芬荠素通过抑制AgrC起作用。显示了使用agrBD缺失的金黄色葡萄球菌菌株通过含有芬荠素的芽孢杆菌培养物滤液抑制Agr,其中通过外源添加的AIP刺激AgrC。* P <0.0001。d,通过Agr发光测定法测定,通过增加AIP的量来竞争滴定芬荠素介导的Agr抑制。RLU,相对光单位。e,通过使用RP-HPLC / ESI-MS的δ-毒素的相对表达测量,通过β-OH-C17-芬荠素B抑制不同Agr-亚型金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌(菌株1457)中的Agr。由于不同菌株中不同的δ-毒素表达水平,将值计算为相对于未添加芬荠素而获得的强度值的百分比。注:c-e,都进行了3次重复性实验。数据是平均值±s.d。

图5 | 小鼠中通过饮食产生芬荠素的芽孢杆菌孢子抑制金黄色葡萄球菌定殖

a,实验设计。每组n = 5只小鼠通过口服强饲法接受200μl108CFUml-1金黄色葡萄球菌菌株ST2196 F12。在第二天和第四天,通过口服强饲法,小鼠接受200μl 108CFU ml-1的枯草芽孢杆菌野生型(WT)孢子或其同基因fenA突变体。在感染后两天,四天和六天确定粪便中的CFU。在实验结束时(第7天),确定小肠和大肠中的CFU。用(b)或不用(c)抗生素预处理进行实验。

b,c,实验结果。使用泊松回归与用枯草芽孢杆菌WT孢子样品获得的值进行统计分析。* P <0.0001。数据是平均值±s.d。注意,在用金黄色葡萄球菌定殖并接受芽孢杆菌野生型孢子的任何小鼠的粪便或肠中未发现金黄色葡萄球菌。相应的零值绘制在对数标度的x轴上。

参考文献

文章主页:https://www.nature.com/articles/s41586-018-0616-y

PDF全文:https://sci-hub.tw/10.1038/s41586-018-0616-y

热心肠日报 https://www.mr-gut.cn/papers/read/1082456404?kf=mobile.search

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