文献解读 | m6A——程序性细胞死亡与癌症的“双刃剑”

导读

N6-甲基腺苷 （m6A） 甲基化是真核生物中最常见的内部RNA修饰形式，m6A 在正常和异常的生物过程中发挥着多功能作用，近年来越来越受到关注并成为研究热点。作为对mRNA 和非编码 RNA 最普遍的表观遗传修饰，m6A 甲基化可影响 RNA 代谢，从而以转录后的方式参与蛋白质表达与调控。

程序性细胞死亡 (PCD) 包括细胞凋亡、自噬、细胞焦亡、坏死性凋亡和铁死亡，其中大部分涉及质膜的破坏，PCD 可通过转录和翻译后蛋白质修饰的复杂级联引发细胞死亡。基于m6A对PCD的影响，研究者发现了m6A 与不同类型的 PCD 通路之间形成高度复杂性的联系，这些通路与癌症的发生、发展和耐药性都密切相关。

对此，深圳市中医院大学与南华大学教授张济课题组在国际权威期刊Molecular Cancer 中发表了一篇名为“Insights into N6-methyladenosine and programmed cell death in cancer”的综述，此文章阐述m6A与PCD的信号级联可为癌症治疗提供新的策略，并为临床应用提供重大理论支持。

m6A的三类调控因子

0 1 Writers

甲基化执行者：METTL3, METTL14, METTL16, WTAP, RBM15/15B, VIRMA, ZC3H13等；

功能：负责行使甲基转移酶功能，催化RNA的甲基化并负责维持m6A甲基化的稳定性。

0 2 Readers

m6A位点识别者：YTH 家族、IGF2BPs、HNRNP 家族、eIF3等；

功能：识别m6A，引发一系列下游生物学反应。

0 3 Erasers

去甲基化执行者：FTO and ALKBH3/5；

功能：参与去除RNA上的甲基，介导去甲基化过程。

图1.m6A相关 Writers、Readers、Erasers的介绍

本篇综述主要讨论 m6A 与细胞凋亡、自噬、焦亡和铁死亡以及坏死性凋亡之间的相关性。各种 PCD 类型显著改变了细胞的发育及生长，m6A 和 PCD 通路的关联性将为相关疾病的研究提供新的见解。

m6A与细胞凋亡

许多研究发现 m6A 与细胞凋亡相关性的生物学Marker有着千丝万缕的联系。m6A 通过四种机制诱导细胞凋亡：调控细胞凋亡相关基因、甲基化沉默基因、去甲基化酶基因以及由 Ythdf2 介导的基因。更多的“Readers”蛋白被认为是导致细胞凋亡的激活剂，通过 GSEA 分析发现YTHDC2 基因可能会增加Smc3 的翻译效率，并刺激细胞凋亡相关基因例如 caspase3、Bcl-2 和 Bid 的高表达。 m6A 也被视为一种抑制剂，例如通过敲低转录后水平的 METTL3 ，保持 mRNA 稳定性同时恢复 ZNF750 的表达，显著增加了 NPC 细胞中依赖FGF14 的凋亡细胞的比例。这些结果表明 m6A 积极参与细胞凋亡并发挥着关键性作用。

m6A与自噬

自噬是一种新兴的 PCD 通路，通过 ATG 相关蛋白和转录因子作为调节系统而动态影响着。2018年，研究人员首次发现自噬与 m6A 的关系，ULK1是一种由自噬驱动的蛋白激酶，FTO 可以消除转录组中 m6A 分布，从而由 YTHDF2 调控并促进 ULK1 、LC3BⅡ蛋白的表达，这象征着自噬的开始。自噬也在m6A修饰中发挥作用，m6A/YTHDF2通过靶向作用于PD-1、CXCR4和SOX10以抑制FTO，干扰黑色素瘤细胞的恶性转化和生长，并下调必需自噬基因ATG5或ATG7，降低了饥饿诱导的FTO和PD-1表达，以及代谢应激下 NF-kB 活性。这表明自噬和 NF-kB通路诱导了FTO促进黑色素瘤的生长。

m6A与细胞焦亡

细胞焦亡又称细胞炎性坏死，是一种程序性细胞死亡，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应，其决定性标志基因包含NLRP3、ASC、Caspase-1、GsdmD p30、IL-1β 和 IL-18等。这些基因在应对感染方面发挥着重要作用，可诱导炎症的发生。研究报道，在缺氧，复氧时，海马神经元中 PTEN mRNA 的甲基化水平升高，m6A参与保护海马神经元在低温条件下免受缺氧，复氧而导致的细胞焦亡。

m6A与铁死亡

铁死亡是一种新的促炎症程序性细胞死亡途径，在清除恶性细胞中起关键作用。主要表现为铁的增加和脂质过氧化，并伴有线粒体膜密度的压缩、线粒体嵴的减少甚至消失以及线粒体外膜的破裂。SLC7A11和SLC3A2这两个亚基都参与了 YTHDC2 调节的肺腺癌细胞(LUAD)中的铁死亡，从机制上讲，YTHDC2 通过识别3UTR中的m6A 位点来抑制 SLC3A2 表达，从而降低HOXA13 mRNA 的稳定性，进而抑制 LUAD 抗氧化性并进一步限制肿瘤发育。这些研究将m6A与铁死亡联系起来；因此，靶向针对 m6A 诱导的铁死亡可能是基于铁死亡治疗的有效策略。

m6A与坏死性凋亡

坏死性凋亡是一种炎症前调节的坏死，通常由过量的细胞内和细胞外损伤引起，例如TNFα、Fas和ROS产生。形态学特征类似于非调节性坏死，表现为细胞质空泡化、细胞器肿胀和膜破裂，释放DAMP（损伤相关分子模式）发挥作用。最重要的是，坏死性凋亡可以建立癌症免疫原性微环境。研究人员最近发现耐抗肿瘤药物奥沙利铂的结直肠癌（CRC）患者肿瘤微环境中的 M2 极化肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和METTL3表达量较高。进一步的研究表明，TAM 增加了METTL3介导的TRAF5的m6A水平，参与了坏死性凋亡过程，最终导致获得性奥沙利铂药物耐受性。这项研究表明 METTL3 的消耗有助于 TRAF5 介导的坏死性细胞死亡，以改善 CRC 患者的奥沙利铂耐药性。

图2.M6A相关蛋白与细胞程序性死亡和和非癌症疾病的关联

m6A-PCD与肿瘤的发生及发展

m6A通过 PCD 途径与各种癌症的发生和发展密切相关。m6A-PCD在各种癌症的发病机制和发展中充当“双刃剑”。随着人们越来越关注其在肿瘤过程中的作用，m6A甲基化在卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌等中的研究越来越多。

图3.m6A与癌症中的程序性细胞死亡。m6A通过影响细胞凋亡、自噬、铁死亡和坏死性凋亡过程，在各种癌症的发生和发展过程中充当双刃剑

在乳腺癌中，由m6A作用的METTL3的组装诱导Bcl-2的活化，同样，METTL3过表达与m6A一起增加了c-MYC、Bcl-2和PTEN蛋白和未分化细胞的富集，减少了白血病MOLM13细胞的凋亡。这些结果提示了一个潜在的治疗指标，即抑METTL3，从而诱导细胞凋亡。

在大多数情况下，m6A 在癌症的发生和发展中发挥致癌作用，例如胃癌(GC)、膀胱癌和肝细胞癌(HCC),然而，也有报道称，抑制 METTL14 介导的 m6A 丰度有助于膀胱肿瘤起始细胞的发育。m6A甲基化是否表现出抗癌或促肿瘤作用仍然存在争议，阐明m6A与PCD的关系对于为癌症治疗提供新的策略具有重要意义，具有巨大的临床应用前景。对m6A的研究，也始终伴随着关注其上下游的写入基因、擦除基因、读取基因、调控基因和甲基化修饰。因此选取好的研究工具必然帮助我们轻松的揭开m6A的神秘面纱。

m6A研究解决方案

工欲善其事，必先利其器。ABclonal很早就开始关注m6A领域，始终致力于研发和生产m6A和m6A相关基因的抗体产品（见文末表格），相关RNA的鉴定和筛选及RNA的表达和分析产品（见文末表格）。

探索这一系列未知的领域，可靠的研究工具能让研究者们节约时间，直达研究目的。

案例展示

| N6-methyladenosine / m6A Rabbit mAb

应用：Nucleotide Array,DB,IF,RIP

物种：ALL

RNA Immunoprecipitation was performed on 100 µg mouse liver total RNA ,using 5 µg of the monoclonal m6A antibody. An equal amount of IgG was used as negative control. The immunoprecipitated RNA was verified by using HS6ST1 as PCR primer of qRT-PCR . The picture shows the relative enrichment multiple of HS6ST1 site.

U2OS cells pre-treated with BrdU were subjected UVC irradiation incubated at 37 °C for the indicated time, and stained for m6A rabbit monoclonal antibody (A19841). DAPI, 4′,6-diamidino-2-phenylindole. Global UVC irradiation exceed cytoplasmic leavel,peaking at 2 min after irradiation and diminishing over the following 8 min.

 | METTL3 Rabbit mAb

应用：WB IF

物种：Human, Mouse

Western blot analysis of extracts of various cell lines, using METTL3 antibody (A19079) at 1:1000 dilution.

| [KO Validated] FTO Rabbit mAb

应用：WB IHC

物种：Human, Mouse ,Rat

Western blot analysis of extracts of various cell lines, using FTO antibody (A20992) at 1:1000 dilution.

Immunohistochemistry of paraffin-embedded Rat brain using FTO antibody (A20992) at dilution of 1:100 (40x lens).

m6A相关精品抗体（节选）

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ABclonal

公司简介

爱博泰克生物科技有限公司（ABclonal Technology Co.,Ltd.）成立于2011年，作为生命科学解决方案的提供商，旨在为更多的科研工作者、IVD企业、新技术开发企业提供抗体、酶、NGS产品和蛋白制品等全套解决方案。

ABclonal现有波士顿抗体与蛋白研发中心、上海诊断与科研分子酶产品研发基地以及中国武汉光谷诊断与科研免疫产品生产和研发基地。经过多年的深耕与发展，ABclonal已拥有免疫与分子酶两大技术平台，集新型分子酶、全领域应用NGS建库解决方案、新平台单克隆抗体与高活性蛋白制品的研发与生产于一体。ABclonal致力成为产业科研转化的核心企业，向生命科学研究工作者和应用企业提供全套可靠的技术解决方案。

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