[scRNA-seq]单细胞转录因子分析—

转录因子（transcription factors, TFs）是直接作用于转录组上，调控DNA转录的蛋白质。它通过与DNA特定区域结合，促进（activator）或阻止（repressor）DNA的转录过程。

了解转录因子对于了解细胞的功能及生命活动有重要作用。SCENIC就是一个常见的、基于单细胞转录组数据分析转录因子活性、基因调控网路的工具。SCENIC的分析主要分为三步，第一步通过基因之间的共表达，找到可能的转录因子。第二步是进行转录因子-motif的富集分析并找到对应的靶基因（调控组regulon）。第三步是对调控组的活跃程度进行评分。

第一步由GENIE3或GRNBoost实现。GENIE3用转录因子的表达量，通过训练随机森林（random forest）模型来预测各基因的表达量，从而得到转录因子在预测每个基因转录时的权重。这个权重反映了转录因子对于预测基因转录水平的相关性。相关性越高，则代表基因更有可能是该转录因子的靶基因。

随机森林是由多个决策树形成的分类器，它通过有放回的抽样训练出多个决策树，再以决策树结果中的众数为最终的结果。更详细的解释，可见：https://zhuanlan.zhihu.com/p/57965634

GENIE3的输入为基因表达矩阵，可以是UMI、TPM，或者FPKM/RPKM。而GENIE3的输出为基因、可能参与该基因的转录因子，以及它们的该转录因子的重要性（importance measure, IM），即其在预测基因转录水平时的权重。只有当权重高于0.001时，该转录因子才被认为是可能参与该基因调控的转录因子。

因为随机森林需要进行多次抽样，训练出多个决策树，当数据量很大时，这一步非常花时间，因此针对较大的数据，第一步可以用GRNBoost，它使用了梯度提升算法，在训练新的决策树时，会提高上一个决策树出错的样本比例，以针对模型预测欠缺的地方进行优化。

第二步由RcisTarget实现。它的主要作用在于通过一个基因列表，找到富集的转录因子及转录因子结合模序（motif），即可能的转录因子结合位点的模板序列。

它通过两步进行。首先，它找到基因列表里基因的转录起始位点（transcript ion start site, TSS）。并找出转录起始位点周围高频出现的DNA motif。它会搜寻一个包含了跨物种基因组范围内各motif信息的数据库，筛选出和目标转录因子相关联的、标准化富集指数（normalised enrichment score, NES）高于3.0的motif。

接着，针对每一组motif和基因列表，RcisTarget会预测可能的目标基因。目标基因为基因列表中预测结果排序靠前的基因。所有motif共有的目标基因加上与之对应的转录因子，即为调控组regulon。

第三步由AUCell实现，它能找到每个细胞中一组基因的活跃程度。在这，SCENIC通过AUCell计算regulon的活跃程度。AUCell计算曲线下的面积（area under recovery curve, AUC），依据每个基因的表达水平，来计算出regular的活跃程度。各基因根据基因表达水平在x轴排序来绘制曲线。因此AUC反映了在每个细胞中给定的一组基因相对于其它基因的表达水平。

通过AUCell，我们能得到一个矩阵，包含每组regulon在每个细胞内相对于其它基因的表达水平，即它们的活跃程度。通过这一个矩阵，我们可以对细胞进行聚类，也可以看不同细胞类型中都有什么regulon是活跃的。

以上是SCENIC的算法概述，下一篇内容我们来聊聊如何用SCENIC进行转录因子分析，并把得到的结果通过图片展示出来。

祝大家吃好喝好睡好，科研快乐~

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Ref:

[1] https://zhuanlan.zhihu.com/p/434003188

图片来源：Twitter @PHDcomics

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