腹主动脉瘤(AAA)是一种因主动脉壁退行性病变而引起的动脉扩张性疾病。近年来随着人口老龄化加剧，发病率迅速上升。AAA病情凶险，隐匿性极强，破裂后死亡率超过80%，严重威胁人们的生命。目前除了开放手术或血管内修复(EVAR)术外，仍缺乏其它有效的干预手段。AAA的发病机制非常复杂，中性粒细胞及其释放的中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)被认为可以促进AAA的进展。然而，NETs与肠道微生物的关系及其形成的机制迄今尚未完全明确。

大量研究表明，肠道微生物及其代谢产物在宿主机体稳态调控和疾病发生发展中发挥关键作用。有研究表明，AngII诱导的ApoE^-/-小鼠AAA模型中肠道菌群的组成明显改变。然而，AAA患者的肠道微生物群是否异常、肠道微生物失调与AAA之间的因果关系及其潜在机制仍未阐明。

2022年10月12日，山东大学齐鲁医院张群业教授、张澄教授和山东第一医科大学附属省立医院王哲教授团队在Cell子刊: Cell Host & Microbe (IF: 31.316)上发表了题为“Gut microbiome dysbiosis contributes to abdominal aortic aneurysm by promoting neutrophil extracellular trap formation”的研究文章，利用宏基因测序及代谢组学技术，联合粪便移植(FMT)和体内外功能实验，发现AAA患者的肠道微生物存在明显失调(如Roseburia intestinalis丰度下降)和代谢谱的改变(如丁酸含量降低)，并且与AAA病情关系密切。而且，以Shigella virus pSf1、Escherichia virus Bp4和Escherichia virus G7C为代表的多种病毒的丰度也显著增加，提示病毒活动可能参与AAA的进展。FMT实验表明，AAA病人的肠道微生物能明显加重AngII和CaCl₂诱导的两种AAA小鼠的病情，健康人的肠道微生物则起相反的作用，即缓解AAA小鼠的病情，这也说明肠道微生物失调是AAA发生发展的重要病因。另外，中性粒细胞耗竭能显著减轻移植AAA患者粪便的AAA小鼠的病情。进一步研究发现，Roseburia intestinalis及其代谢物丁酸能显著减轻AAA小鼠病变血管的中性粒细胞浸润和NOX2依赖的NETs的合成，以及炎症和平滑肌细胞表型转化等多种关键病理改变，从而发挥缓解/预防AAA发生发展的作用。该研究揭示了肠道微生物群在AAA发生发展中的作用和机制，并从微生态学角度为AAA的预防和治疗提供了新的见解。

首先，研究者收集了33例腹主动脉瘤患者和31例健康对照组的粪便并进行了宏基因组测序。结果表明，与健康人相比，AAA患者的肠道微生物群存在明显失调，主要表现为Klebsiella pneumoniae等LPS产生菌的丰度显著增加，并与瘤直径正相关；而高丰度的丁酸产生菌Roseburia intestinalis等多种有益菌的丰度明显降低，并且与瘤直径负相关。

代谢组学及LPS测定进一步显示，AAA患者的肠道微生物群的代谢也明显异常。例如，LPS在AAA患者粪便和血清中的水平都显著增加，而丁酸则呈相反的趋势。而且，粪便和血清中的丁酸水平与肠道Roseburia intestinalis的丰度正相关，与动脉瘤直径明显负相关，提示Roseburia intestinalis可能通过其代谢物丁酸入血调控AAA的发生发展。

接下来，研究者通过FMT发现，AAA患者的肠道微生物群能明显增加AngII和CaCl₂诱导的小鼠AAA血管的中性粒细胞浸润和NETs的释放，加重AAA病情，健康人肠道微生物群的作用则相反。这些结果证明，肠道微生物群异常是AAA发生发展的重要原因。

另外，进一步的研究表明，中性粒细胞耗竭能显著缓解移植AAA患者粪便的两种AAA小鼠的病情，说明中性粒细胞在肠道微生物调控AAA发生发展中起关键作用，是肠道微生物调控的AAA形成重要的原因之一。而且，Roseburia intestinalis及其代谢物丁酸能显著减轻AAA小鼠病变血管的中性粒细胞浸润和NETs形成，以及炎症和平滑肌细胞表型转化等多种病理改变。

最后，研究者通过体内外实验证明，丁酸盐抑制NETs形成的机制是下调AAA中NOX2的表达。

综上，该研究揭示了AAA患者肠道微生物群失调的特征，并证明它是AAA的重要病因，中性粒细胞在其中发挥关键作用。而且，Roseburia intestinalis及其代谢物丁酸能通过抑制NOX2依赖的中性粒细胞诱捕网形成，从而明显改善AAA的病理改变和病情，提示其在AAA防治方面有很大潜力。

山东大学齐鲁医院心内科张群业教授和张澄教授，以及山东第一医科大学附属省立医院保健内分泌科王哲教授为本文的共同通讯作者。山东大学齐鲁医院心内科博士研究生田振宇为本文的第一作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金和山东省重大科技创新工程的大力支持。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(22)00460-7

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