濒死状态下的静息态网络激活和功能连接

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导读

目的：研究小部分临终无反应患者在默认模式网络(DMN)和任务正网络(TPN)中的电生理功能连接。

方法：分析30名健康青年对照组的静息态脑电，以及9名临终患者有反应时和5名临终患者无反应时的静息态脑电，识别DMN和TPN中的脑区。

结果：在所有参与者组中，DMN中的激活和连接率相似。在所有参与者组中，DMN中大脑区域之间的总体功能连接较TPN中更高。而在对照组和有反应的临终患者中，DMN中的功能连接的数量多于TPN中的功能连接的数量，该结果在无反应的临终患者中没有出现。

结论：一些无反应的患者在生命末期可能具有支持内部导向思维的功能结构，其静息态默认模式-任务正网络可能存在负相关。

意义：一些无反应的临终病人可能出现思维漫游。本文讨论了临终时内部导向意识的影响。

引言

临终关怀工作者普遍认为，在生命的最后几个小时，患者即使变得没有反应，他们仍保持着某种形式的残存意识，通常是听觉意识。最近，研究者在一小群临终无反应的患者中发现了早期听觉加工的电生理学证据，以及一些可能的完整听觉注意机制的证据。在该项研究中，研究者尝试描述“临终”患者的残存听觉功能，这些患者的身体功能开始减退，患者在死亡前的数小时到数天近似昏迷。在接下来的研究中，研究者报告了 “静息态”下的残余网络功能，在同一组临终患者中，患者被要求放松，不执行任务。这项研究展示了对生命最后几个小时中皮层网络功能的进一步探索。

近期，人们对描述大脑皮层静息态网络活动的病理变化越来越感兴趣，以增加意识障碍的诊断标准。研究静息态活动的好处是，它不要求无反应的患者从事高难度的认知任务，这些任务需要调动相当数量的认知资源。研究较多的静息态网络是大脑的默认模式网络(DMN)，这是一组内侧额顶区域，被认为与刺激非依赖性想法相关。DMN内保留但已改变的激活往往伴随着意识状态的病理性下降，例如癫痫发作导致的意识丧失，尤其是意识障碍(DOC)患者。DMN内节点间的功能连接减少与意识下降状态相关，包括深度睡眠、麻醉状态，以及DOC患者。DMN内的长距离连接也随着年龄的增长而减少，特别是在包括腹侧后扣带皮层(PCC)和背内侧前额叶皮层(dMPFC)的连接中。DMN连接的变化可能表明DOC患者的意识受损，测量DMN激活和功能连接可能是对当前意识评估方法的有益补充。另一方面，DMN的活性和完整性也因摄入迷幻药物而降低，如裸盖菇素和麦角酸二乙胺(LSD)，而现象学上的丰富性是通过幻觉等增加。DMN效应与这些药物的意识分解效应有关。因此，有理由将DMN活动中的这种变化解释为意识分解，就像将它们解释为意识下降。这一解释可能特别适用于濒临死亡的患者。

尽管DMN的具体功能尚不清楚，但传统的观点认为它支持内部导向思维，包括(但不限于)思维漫游、自发性计划、内部心理状态、场景构建以及自我意识。DMN还可能涉及外部导向认知的各个方面，例如对外部环境的被动监视、空间导航和心理理论。由于目前还没有关于DMN功能的统一理论，DMN的显著激活和无反应患者之间的连接可能支持各种不同的精神活动。另一方面，DMN的低水平连接可能是意识病理性下降的信号，或者是自我意识的严重瓦解，而对初级意识没有特别的影响。

DMN内的血氧水平依赖 (BOLD)激活被认为与任务正网络(TPN)的激活呈负相关，TPN是一个由额叶和顶叶外侧区域组成的网络，在高认知要求的任务中优先激活，在休息时相对较不活跃。BOLD信号反相关是指每个网络内BOLD波动之间的关系；随着DMN内的激活增加，BOLD在TPN内就减少，反之亦然。在各种神经精神障碍的患者中观察到了DMN连接的异常以及DMN和TPN之间的负相关性，包括精神分裂症、抑郁症和痴呆症。DMN和TPN的BOLD信号在无反应觉醒综合征(UWS)和最低意识综合征(MCS)患者中并不是负相关的，而这些网络在急性MCS患者中是负相关的。急性MCS是对MCS患者的一种诊断，这些患者表现出比典型MCS患者更多的行为标志，包括功能交流和物体使用。这可能代表了与内向导向思维(DMN)和外向导向思维(TPN)相关的网络之间存在意识水平依赖的负相关性的证据。

研究者报告了在年轻的正常对照者以及静息态下有反应和无反应的临终患者中，DMN和TPN相关区域的激活和功能连接。BOLD激活的标志是电生理信号的存在，其中单个等效偶极子电流样活动局限于每个网络。研究者预计，尽管年龄仍存在差异，有反应的患者将表现出与对照组相似但不完全相同的DMN和TPN激活和连接模式。这一结果减少了患者对年龄匹配对照的需求。与所引用的DOC患者的研究结果一致，研究者预计与有反应的患者相比，无反应的患者在DMN内表现出更少的激活和功能连接。因为这里的锁相分析是时间独立的，所以不能直接测量每个网络中连接之间的在线相关性。相反，这里使用DMN和TPN网络内连接之间的差异作为标志。因此，尽管年龄存在差异，但在对照组参与者和有反应患者中，DMN内的连接将多于TPN内的连接。基于上述关于DMN和TPN在UWS和MCS中激活的文献，研究者还预计，无反应的患者不会表现出网络内连接的差异。这项研究的结果深入探生命末期无反应的临终患者是否表现出与内部导向思维相关的皮层功能的残留迹象。

材料和方法

参与者

患者

患者分析来源于居住在不列颠哥伦比亚省温哥华临终关怀机构的9名患者(4名女性，年龄28至88岁，平均年龄68.2岁)，记录持续了超过两年的时间。补充表S1和S2包含患者信息、诊断和用药历史，包括相对于无反应患者死亡时间的记录时间(范围从5小时到116小时)。补充材料还包括了对资格标准的说明。患者来自不列颠哥伦比亚省的一家临终关怀机构，都处于疾病晚期状态，预计在三个月或之内死亡。研究者在患者清醒并有反应时记录一次，在他们无反应时再次记录。研究者认为清醒记录为无反应记录提供了与年龄和疾病相匹配的对照。遗憾的是，由于临床和个人原因，并不是所有的患者都完成了两个部分。

健康对照

通过发布在UBC心理学研究生委员会网站上的付费参与者研究名单，总共从社区招募了30名对照组，并向他们支付了20加元(23名女性；M=24.5岁，SD=7.98；28名右撇子)。根据研究者的实验室和其他实验室之前的研究设计，对15-30名参与者进行了实验并证明可以为连接分析提供可靠的脑电数据。所有参与者都没有神经病病史，视力正常或矫正到正常。参与者对实验程序签署了书面知情同意。使用健康对照组和清醒患者之间的比较来确定年龄、医疗条件和药物治疗方案导致的DMN和TPN活性和连接的任何差异；利用清醒患者和无反应患者之间的差异来确定临近死亡时大脑代谢下降的影响。

实验流程

EEG数据采集

患者：使用64导便携式脑电图仪(EEG)系统(Biosemi Active 2)收集数据，以2048Hz采样，然后降采样至256Hz。嘱咐患者放松、平直地躺在床上，在脖子下垫一条卷毛巾支撑头部。脑电帽安装完成后，拍摄患者照片，保存记录，以便在无反应的过程中重现反应过程的情况。当患者完成研究或不再参加研究时删除照片。每位患者采集约两分钟的静息态数据(因此每个患者大约有30,720个数据点)。静息态数据是在另外两项研究的间隔时间内收集的(数据在这里没有报告)。记录过程中，患者被要求闭上眼睛，让自己的思维漫游。

健康对照组：使用64导脑电系统(Biosemi Active 2)采集数据，采样频率为256Hz。从对照组收集了大约三分钟的静息态数据(因此每个对照受试者大约有46,080个数据点)。数据是在另一项研究结束时收集的(此处未报告数据)。参与者被要求在记录过程中闭上眼睛，让自己的思维漫游。

伪影去除和溯源

高通(3Hz)和低通(50Hz)限定脉冲响应(FIR)滤波器仅应用于患者通道数据。伪影去除和溯源的所有其他方法均应用于对照组和患者。

基于对脑电轨迹的视觉检查，去除了噪声通道和清晰的单例伪影。使用Infomax独立成分分析(ICA)(Runica算法，EEGLAB)的独立成分(IC)进行肌电抑制和眨眼伪影的剔除、溯源和功能连接分析。Runica算法从容积传导混合的EEG记录中提取独立的、单偶极子产生的神经源激活，以及由EEG伪影或非脑源产生的其他IC。利用EEGLAB DIPFIT算法，基于的电极位置配准到MNI普通大脑，估计了单独处理的每个IC的神经源。尽管同时定位多个偶极子是一个不适定的问题，但是使用Dipfit算法将单个IC定位到单个偶极子并非不适定的。相反，在单个IC的情况下，能通过梯度下降来获得误差函数的单个、可重现的全局最小值。使用机器学习算法对500,000个IC进行训练，其中许多IC由EEGLAB专家(EEGLAB中的ICLabel)标记，将每个IC归类为IC最可能的神经或EEG发生器(即大脑、眨眼、通道噪声等)。基于头皮IC通道加权图(单偶极子图)、1/f样功率谱，以及蒙特利尔神经研究所(MNI)脑空间内定位。所有纳入进一步分析的IC(有效IC)满足以下标准：1、单偶极子源5参数(x、y、z坐标、方向、强度)符合至少80%的IC的头皮通道权重的方差；2、机器学习分类的最高概率分类是“大脑”；3、IC被归类为“大脑”的概率至少是次高分类的两倍。如果不符合第三个标准的IC显示出类似1/f的功率谱和类似于单个偶极子的头皮图，则仍将保留以供进一步分析。

数据分析

研究者在文献中没有找到配准的EEG fMRI(fMRI：功能磁共振成像)研究，该研究探究了本文的EEG分析方法在具有fMRI特征的DMN和TPN中识别特定区域的能力，基于权威的fMRI研究定义了感兴趣区域(ROIs)，然后根据本文的分析确定了代表单个IC的等效偶极子，其位置落在fMRI定义的ROIs中心的特定距离内。考虑到fMRI和EEG信号之间的差异，研究者并不期望在每个fMRI定义的ROIs中定位IC。然而，如果每个网络中合理数量的ROIs由健康对照组的静息态EEG数据中识别出的IC填充，就认为这证明了对患者数据的类似分析和比较的合理性。

DMN ROI分析：在Raichle等人报告的前两个实验中，将DMN内fMRI识别的ROIs定义为BOLD显著激活的区域，包括背内侧前额叶(dMPFC)、腹内侧前额叶(VmPFC)、后扣带回(PCC)和顶下小叶(IPL)(质心定位见补充表S3)。尽管Raichle等人(2001)只发现了左侧IPL和左侧dMPFC，研究者也在将这些区域的右侧包括其中。最后，在DMN或TPN分析中，不包括下或中颞叶的腹侧区域。

为了确定感兴趣区域，将Raichle等人报告的蒙特利尔神经研究所(MNI)的坐标转换到Talairach空间，并计算了每个患者的有效ICs偶极子的Talairach坐标与每个区域的质心之间的欧几里得距离。如果IC偶极子与ROI质心位置的距离小于35 mm，则将其分组为ROI。如果IC偶极子与网络中多个ROI的距离在35 mm以内，则将其归入最近的ROI。

TPN ROI分析：TPN内的ROIs定义为Fox 等人报告的区域。基于其他作者的早期研究，在需要注意的认知任务中偏离基线(见补充表S3)。Fox等人测量了这些任务相关区域在静息态下的激活，因此可以将其用作静息态数据的ROI，包括双侧脑岛、额叶眼动区(FEF)、顶内沟(IPS)、辅助运动区(SMA)和左下中央前沟(LIPreS)。但是Fox及其同事报告了IPS内的两个区域，只有这两个区域之间的中点被用作ROI(mIPS)的质心。Fox及其同事还报告了顶下小叶和背外侧前额叶皮质内的区域是TPN的一部分，但由于这些ROI与Raichle及其同事归类为DMN的ROI相似，因此它们没有包括在TPN分析中。

利用与之前用于DMN的相同聚类方法来识别TPN ROIs。因为研究者的主要兴趣是确定DMN内的区域，因为数据是在静息态下获得的，并且没有执行任何任务(就像在Fox等人研究中那样)，所以只有未定位到DMN内的区域的IC才被包括在TPN集群中。因此将IC分类到ROI偏向于DMN内的区域，因为这些区域与研究者在本研究中的目标相关性最大。

利用Cochran's Q 检验来检测每个网络的IC是否均匀地分布在网络内的所有区域。利用McNemar's检验，检测在每个网络中，ICs位于某些区域的参与者(对照组和患者)的比例是否显著高于ICs位于其他区域的参与者的比例。

同步分析：进行相位同步分析，以确定休息期间活跃的神经区域共享信息的程度。该分析在IC激活基础上进行，并非对IC相关的推断偶极子活动进行。偶极子定位仅用于向定位在这些脑区的IC提供脑区相关的意义。

首先，有效的IC激活被划分为1000ms的窗口。其次，Morlet小波分析分解生成了每个参与者的每个有效IC的激活的时频(4ms，1.5 Hz分辨率)。小波分析在每个时期的每个时间点产生一个小波系数，由此可以计算每个时间点、每个频率下IC激活的瞬时幅度和相位。为了计算低频的子波系数，每个窗口的重复沿时间维度级联，生成4000s的窗口，其中每1000s是相同的。由于较低频率的子波较宽，因此需要较长的窗口，在完成小波分析后，每个时期中间(从每个时期开始算起1500-2500ms)只保留1000ms以供进一步分析。第三，基于小波系数，使用下式计算有效IC对的所有可能组合的锁相值(PLV)，

其中PLV1，2(f，t)是IC1和IC2在频率f和时间t处的锁相值，Wi，k(f，t)是IC1在时间t，频率f，和窗口k处的小波系数，W2，k(f，t)*是W2，k(f，t)的复共轭，k是时期指数(患者处于静息状态时1至120持续2min，即120个1000ms，1至180持续3min)，|x|是x的大小。锁相测量的是一对窄带振荡的相位差保持恒定的程度。PLV从无锁相时的0(即两个IC之间的相位差随机变化)到完全锁相时的1(即相位差在特定值保持不变)。对于大脑信号，由于大脑噪声，完全的相位锁定无法实现，所以PLV总是<1，并只计算来自同一参与者IC对的PLV。对于每个IC对，通过每个时频点生成的替代分布(N=200)(p<0.005，单尾)删除(掩膜)不显著不同于零的PLVs。在每个时间点提取4个频段的最大显著PLV(theta：3~<8 Hz；alpha：8~<12 Hz；beta：15~<30 Hz；gamma：30~50 Hz)。这使得每个IC对有四个频率向量。如果频率向量内的256个时间点中至少50%的PLV显着不同于0，则频带中两个IC之间的同步被认为是有意义的。

补充图S1-S2描述了时间-频率PLV掩膜结果，并根据本文的标准描述了包含有意义连接(gamma频带)的对应频率向量的示例。在这里可以看到，有意义连接通常发生在连续的时频区域簇团中，与基于簇团分析中的重要连接相似。即使在特定频段中有一些重要的连接，如在theta频段的补充图S3-S4中，这里的保守标准也没有将其标记为有意义。然而，该分析不能控制所需的整个测试集上的I类错误。即使是基于簇团的统计数据也相当保守，不能显示研究者为涉及大量测试所寻找的模式(DMN为608个，TPN为3296个)，这些测试涉及检测DMN和TPN脑网络中个体参与者(或患者)的IC对之间的连接证据。尽管I类错误率非零且未知，但在参与者群体之间应该是相同的，因此，如果本文的方法指示对照人群中的网络内的活动，而不是患者群体中的活动，那么可以得出结论，该网络在患者群体中不活跃。

只有符合所述标准的有意义的同步被保留下来进一步分析。最后，在特定频段的两个IC之间有意义的同步由该频率向量内所有重要时间点的平均PLV表示，得到每个频段上每个IC对的单个PLV值。在两个神经区域之间的同步性由多对IC表示的情况下，仅保留每个频段的最大PLV。例如，如果IC A和IC B都定位到PCC，而IC C定位到ACC，则IC对A-C和B-C之间的同步都表示PCC和ACC之间的同步。在这种情况下，PCC和ACC之间的同步性由每个频段产生最大平均PLV的IC对(A-C或B-C)来表示。即如果A-C在gamma时的平均PLV大于B-C，那么PCC和ACC之间的gamma同步性由A-C的平均PLV来表示。如果B-C的PLV大于A-C，则PCC和ACC之间的theta同步性由B-C平均值PLV表示。

网络连接分析：将给定频段的连接定义为两个神经区域之间有意义的同步。虽然同步值是IC对之间的平均PLV值，但连接值为二进制，即，根据前面所述的标准(50%或更多的时间点显示PLV与0显著不同；编码为1)或不存在(编码为0)，两个神经区域之间存在有意义的同步。定位于同一神经区域的IC之间的连接不包括在连接分析中。例如，如果IC A和IC B都定位到PCC，则不会报告这些IC之间的任何有意义的连接。

结果

对照组

ROI分析

DMN：在所有30名对照组参与者中，共有503个有效IC定位在大脑空间内。根据补充表格S3列出的ROI质心位置在DMN内定位207个(207个)。每个受试者的DMN IC数量平均为6.9个，从2个到17个IC不等。

大多数对照组至少有一个有效IC定位于PCC(97%)或IPL(77%)(见表1)。少于一半的对照组ICs定位于dMPFC(40%)或vmPFC(47%)。

对所有半球分隔的DMN区域(如vmPFC、PCC、R dMPFC、L dMPFC、R IPL、L IPL) 进行Cochran's Q检验(IC对每个区域的贡献按二进制处理：如果至少有一个IC位于该区域，则参与者得分=1，如果没有，则=0)，发现定位于DMN的IC在DMN内的所有区域之间并不均匀分布(Q(5)=182.32，p<0.00001)。进行McNemar's检验以确定ICs位于PCC和R IPL的对照组的比例是否显著高于ICs位于DMN其他区域的对照组的比例。IC对PCC的贡献大于除R IPL以外的所有其他ROI(Bonferroni校正a=0.005)，IC对R IPL的贡献仅大于双侧dMPFC。

TPN：根据补充表S3中列出的ROI质心位置，TPN内共定位了157个IC。平均每个参与者的TPN IC数为5.2个，范围为0~10个IC。大多数参与者至少有一个有效IC位于MIPS(63.3%)、FEF(63.3%)、SMA(66.7%)或脑岛(76.7%)(见表1)。只有LIPreS有不到一半的对照贡献了IC(36.7%)。参与者对TPN节点的贡献没有进行统计比较，因为没有一个节点包含大多数参与者的IC贡献。

表1

研究者认为这些ROI结果表明，从DMN和TPN的fMRI特征ROI中的静息态EEG数据定位IC的方法已经十分成功，可以对每个ROI中IC之间的连接，以及患者数据的应用进行进一步分析。连接分析是基于ICs的激活，而不是基于代表其大脑来源的偶极子的任何活动。推测的ICs偶极子来源仅用于指示正在生成ICs的大脑区域，从而赋予网络和连接分析以意义。

连接

DMN：对在两个或更多DMN ROI中存在有效IC的对照组进行PLV分析(nCON=25)，总共产生了824个IC对。如果通过代理测试，在给定频带内至少50%时间点的PLV显著不同于零（p<0.005），则认为IC对在该给定频带上是有意义地连接。有两个或更多ICs的所有对照，在至少一个频段内的至少两个DMN节点之间具有有意义连接。因此，在DMN中具有ROIs间连接的参与者的比例与他们在这些ROIs中拥有的ICs数量成比例(见图1)。

图1

TPN：对来自28名参与者的446对IC进行了PLV分析，其中TPN内有两个以上的IC。所有具有一个以上IC的对照。在至少一个频段内的至少两个TPN节点之间具有有意义的连接。至于DMN，在TPN中具有ROIs间连接的参与者的比例与他们在这些ROIs中拥有的IC数量成比例(见图2)。

图2

网络连接比较：比较DMN和TPN之间有意义的连接数量(见图3)。为了抵消将IC分类到任一网络的偏倚，每个网络中的连接数量根据其内部可能的连接数量(DMN可能连接=15，TPN可能连接=28)，以及每个参与者定位到每个网络的IC的数量进行调整(有关此调整的示例，请参阅补充资料)。例如，如果参与者A有七个IC定位到DMN，但只有两个定位到TPN，那么TPN连接的数量则扩展为1个连接×[(15×7)/(28×2)]=1.875。对每个频段分别进行比例调整。DMN内的连接性高于TPN内的连接性，DMN内的连接数(比例)大于TPN内的连接数(网络主效应：F(1，29)=4.83，p=0.04，η2p=0.14，Huynh-Feldt校正)。在这项分析中，频率和网络都是受试者内的变量。

图3

患者

ROI分析

DMN：对于有反应和无反应的患者，总共在大脑空间内定位106个有效IC。从8名有反应的患者和18名无反应的患者的DMN中定位了40个有效IC。平均每个患者有效的DMN IC数，有反应时为5个，无反应时为3.4个，范围为0~9个。一名患者(P002)在有反应时没有产生有效的ICs，在无反应时只产生了一个有效IC。

对于大多数有反应和无反应的患者(88%)，来源局限于vmPFC或PCC (表2)。只有P002没有定位到其中任何一个来源（或是DMN中的任一区域）。较少(40-50%)患者的ICs分布于dMPFC和IPL。

表2

对所有半球分隔的DMN区域进行Cochran's Q检验(IC对每个区域的贡献按二进制处理：如果至少有一个IC位于该区域，患者得分=1，如果没有，则=0)，显示定位于DMN的IC在DMN内的所有区域之间分布并不均匀(有反应组(Q(5)=16.77，p=0.005；无反应组(Q(5)=19.38，p=0.002)。进行McNemar's检验，以确定ICs位于贡献比例最大区域(vmPFC和PCC)的ICs患者比例是否显著大于位于DMN内其他区域的ICs患者的比例。这些测试没有显著差异(Bonferroni校正α=0.0053)( McNemar's检验p值的完整列表，参阅补充表S5)。有反应和无反应的患者组间DMN活跃区域的数目没有显著差异(MRES=2.5，Munres=2.4，t(11)=0.11，p=0.91，方差齐性，F(4，7)=1.44，p=0.31)，分布也无显著差异(MdRES=2，Mdunres=3，Mann-Whitney U=40，NRES=8，Nunres=5，p>0.05)。在为有反应和无反应组提供数据的四名患者中(表2中用星号突出显示)，定位到DMN的每个无应答患者的IC数量(3.6)是定位到DMN的每个有反应患者的IC数量的近四分之三(5)。

TPN：8例有反应患者的TPN内有19个有效ICs，5例无反应患者有15个有效ICs。每例患者有反应时有效TPN IC平均数为2.6个，无反应时为3.2个，范围为0~8个IC。

所有三个参与组对FEF和SMA的贡献均较高 (50%-63.3%)，而对LIPreS的IC贡献在所有三组中均较低(25%-40%)(患者IC贡献见表2)。与对照组相比，患者对mIPS的IC贡献降低了约40%，而有反应患者对脑岛的IC贡献比对照组低约40%，但在无反应时相似(60%-76.7%)。只有P002没有定位到这两个区域(或TPN内的任何区域)。

连接

DMN：对有两个或多个位于DMN的ICs的患者进行连接分析(NRES=7，Nunres=3)，发现两组患者总共有152对IC对。同样，确定有意义连接的标准为，通过p<0.005的单尾替代测试，至少有50%的时间点的PLV显著不同于零。所有具有两个或更多IC的患者在至少一个频段内的至少两个DMN节点之间存在有意义的连接(图4)。VmPFC和PCC是有反应 (所有四个频段的平均程度分别为4.25和3.72)和无反应患者(平均程度分别为3.25和3.75) DMN内最常见的连接区域(单个连接结果见补充图S5-S6)。

TPN：对有两个或多个ICs定位于TPN的患者进行连接分析(NRES=7，Nunres=3)，发现两组患者总共有64对IC对。所有具有一个以上IC的患者在至少一个频段内的至少两个TPN节点之间存在有意义的连接。在有反应的患者中，不存在两个连接最多的区域（图4）。相比之下，R FEF、SMA和L脑岛内的连接在无反应的患者中最多(见图4)。然而，应该指出由于患者人数较少(3)，夸大了无反应的患者之间有意义的连接的比例 (单个连接结果见补充图S7-S8)。

图4

网络连接比较：比较两组患者DMN和TPN之间有意义的网络连接数量。对于有反应患者，尽管差异接近显著，DMN内的连接并不高于TPN内的连接(F(1，7)=4.40，p=0.07，G2 p=0.39，Huynh-Feldt校正)。对于无反应的患者，两个网络中的连接没有差异(F(1，4)=0.03，p=0.86，Huynh-Feldt校正)。参与者的连接数是根据该网络中的可能连接数(DMN可能连接数=15，TPN可能连接数=28)和每个参与者定位到每个网络的IC数进行调整。频率和网络变量都是受试者内的变量(见图5)。

图5

三组参与者网络同步比较

对三个参与组的每个网络之间的同步性(平均PLV)进行比较(见图6)。平均PLV的计算只包括节点内或之间有意义的PLV，而不包括IC之间的有意义的PLV。即如果IC A在节点1中，而IC B和C在节点2中，则节点1和2之间的连接由每个频带AB和AC中的最大PLV表示。将缺失值(PLV=0)替换为每个频率的平均PLV。例如，对于每个参与者组，gamma频带内缺失的DMN值被替换为DMN内的所有gamma PLV的平均值。应注意，在一般线性模型中，只有每个因素偏离平均值才会产生显著结果，因此，这种替换不会影响将报告的方差分析结果，除非替换缺失值。

图6

对照组：F(1,397)=44.08，p<0.001，η2p=0.10；有反应组：F(1，51)=33.31，p<0.001，η2p=0.4；无反应组：F(1，47)=23.09，p<0.001，η2p=0.33。频率变量在受试者内，而网络变量被视为受试者之间，因为即使在组内，不同网络也有不同数量的受试者(单个患者的同步结果见补充图S9)。

患者个体比较

本研究中招募的九名临终患者，只有两人在有反应和无反应时每个网络中有一个以上的IC。这两名患者在有反应时，定位于DMN的IC远多于定位于TPN的IC (见图7A)。然而，当无反应时，定位到DMN的IC数量显著下降，并与TPN的IC数量相近。由于多个DMN IC定位于同一节点，因此网络激活的差异不会导致这些患者的网络连接差异巨大。例如，P004所有9个DMN IC都定位到vmPFC或PCC，根据3.2.3.3中的结果，则只有1个网络连接。对所有有效IC的有意义连接的分析表明，无论它们是否位于同一节点(包括节点内连接)，当患者有反应时，定位于DMN的IC之间有更多有意义连接(见图7B)。当患者无反应时，DMN和TPN连接的数量差异没有他们有反应时明显。对于P004，当无反应时，DMN内的连接仍然高于TPN，但对于P007，TPN内的连接高于DMN内的连接。

图7

值得注意的是，当以每个患者的可能连接数量衡量有意义连接的数量时，在P004有反应和无反应时，DMN的连接更多，而在P007有反应和无反应时，TPN连接更多(见图8)。此外，对于P004，在整个网络中，gamma和theta的连接相似，而无论是有反应还是无反应时，DMN中的alpha和beta的连接都高于TPN。对于P007，当有反应和无反应时，TPN在较高频率(gamma和beta)内的连接高于DMN(较低频率未观察到)。这些代表了当患者无反应时持续存在的单独连接。

图8

讨论

对照组和患者DMN及TPN激活对比

研究者在这项工作中的策略是利用健康对照的静息态脑电数据在定位DMN和TPN ROIs方面的成功，来研究这些网络在临终患者中仍然活跃的可能性。表1和随后对对照组数据的连接分析表明，第一次从对照组脑电数据中成功地定位了DMN和TPN脑区。研究者在DMN中为对照组参与者定位了至少2个(最多17个)有效ICs(平均值为6.9)。尽管本文的方法偏向于DMN，但30名对照中有28名也为TPN贡献了至少两个有效的ICs(平均值5.2)。研究者预计这些数字在患者数据中会更低，这是因为患者患有绝症并在接受药物治疗，也是因为他们的年龄较大。事实上患者数据的确更低，但仍然相近。如表2所示，研究者在所有有反应患者和所有无反应患者中都发现了活跃的DMN ICs，但平均水平较低(DMN：有反应和无反应的平均值分别为5.0和2.6)。同样，研究者也发现大多数患者的TPN中存在有效的ICs(平均值分别为3.4和3.2)。DMN的对照与有反应患者的比较尤其令人感兴趣。例如，在8名有反应患者中有6名，在5名无反应患者中有4名患者至少有一个定位于PCC的活跃IC，而在30名对照组中则有29名。并非所有的对照组都有定位到PCC的IC，这表明我们不能期望所有的患者都存在这样的IC。很大比例的患者的确表现出了上述IC，尽管他们年龄更大，且服用了在一定程度上影响认知功能的药物，但仍表明他们在此方面与健康对照组相似。

对照组静息态普遍存在PCC激活

所有对照组至少有一个定位于DMN的IC，最常见的是PCC。尽管并不是所有对照组有定位到DMN内一个以上区域的IC，但已有对照显示这些区域之间几乎无处不在的连接。PCC是DMN“核心”的一部分，它是DMN内连接最紧密的节点，也是大脑皮层内连接最紧密的节点。此外，PCC连接可能在维持内部和外部意识方面发挥关键作用。虽然DMN其他节点内的皮质活动在神经典型对照组之间差异很大，但PCC内的活动几乎是恒定的。无反应患者是否仅在静息态产生PCC内激活的电生理证据，研究者认为，可以作为DMN活性的阳性标志，这与健康神经典型大脑在休息时的皮层激活模式一致。

DMN在无反应临终病人中活跃

大多数患者至少有一个IC定位于vmPFC或PCC。这些区域被认为是“核心”DMN的部分，并与内部定向认知有关。此外，无反应患者中这些区域内的IC数量比有反应患者低约28%，与之前对DOC患者的研究一致，尽管在大多数此类患者中，尤其是在病情更严重的患者中，DMN内的激活发生了变化，此变化仍被保留下来。在有反应和无反应的患者中，DMN内不同区域的激活分布没有明显差异，表明无反应的临终病人具有维持内部定向认知的功能结构。

P002的结果异常，因为该患者在有反应时没有产生有效IC，而当他无反应时只产生了一个。这位患者非正式地向研究者报告了其修行佛教冥想的情况。冥想者在冥想练习中表现出DMN活动减少。因为任务说明并没有明确禁止患者在记录过程中冥想，所以P002有可能进行了冥想。因此，在P002有反应或无反应时，可能在记录期间进行了冥想。P008也有同样的情况。在与P008的几次对话中，研究者观察到他经常会进入冥想状态。虽然P008从未认为自己是一名有经验的冥想者，但可以想象，当他没有反应时，他也可能处于冥想状态。冥想是这些患者DMN缺乏激活的一个可能的解释，尽管没有与冥想对照组进行直接比较，这仍然是一种猜测。也有可能这些患者DMN活动的缺乏可能是由于他们特定的疾病，但由于样本过少，无法检验这一假设。

无反应患者中DMN和TPN的激活和内部连接更相似

虽然在有反应的患者中，没有十分显著的网络连接的组水平差异，但患者个体分析清楚地表明，至少两名有反应患者中，DMN有意义连接多于TPN。当患者变得无反应时，网络之间有意义连接的差异以及网络激活(定位到每个网络的IC数量)的差异要小得多。这可能代表了内向型思维(DMN)和外向型思维(TPN)相关网络之间的意识水平依赖的反相关性。网络反相关性的降低可能是当患者变得无反应时DMN连接显著下降的结果。也许随着大脑关闭，DMN失去了抑制TPN的能力。

DMN比TPN连接更紧密

在所有参与者组中，DMN内的同步性(通过PLV测量)大于TPN内的同步性。这表明，当参与者休息时，DMN内的连接以及交流比TPN内的更多，与引言中描述的休息期间这些网络间的BOLD信号反相关模式一致。该模式，至少根据本研究中的EEG/PLV衡量，即使患者无反应，对于他们仍然存在，与UWS和MCS患者中此模式消失形成对比。上述结果表明，即使在濒死的情况下，DMN和TPN网络活动也可能在无反应患者中持续存在。

结论

本研究表明，一些临终无反应患者证实了DMN激活和DMN内部的功能连接。DMN激活或连接的神经典型水平是否意味着有意识的内部导向精神活动目前尚不清楚，这可能是意识的必要条件，也可能是充分的条件。虽然不能说明这些患者在无反应时维持对外部环境的意识的能力，但它们确实支持这样一种可能性，即无反应的患者也经历了类似于思维漫游或心理意象的可能性。

局限性

本研究结果的概括性受到患者数量的限制。研究者的经验表明，即使经过几年，从一个临终关怀中心招募足够的参与者仍是非常困难。招募受到疾病严重程度(包括痴呆症或精神错乱的存在)、新近诊断、快速死亡、家庭对招募的抵制以及药物效果的限制。研究者采用了严格的纳入标准，因为研究者希望尽可能收集清醒记录用作无反应记录的对照。在三年的时间里，研究者只测试了总共13名参与者，只有9名参与者提供了有用的数据。今后的研究应从更多机构招募，获得足够多的参与者，以提高可信度。

另一个限制是，在DMN和TPN ROIs中IC溯源存在一些不确定性。研究者认为本文中的EEG-IC溯源方法已经成功地识别了足够数量的IC，这些IC可靠地定位到DMN和TPN感兴趣区域。一个更好的解决方案是联合注册的EEG-fMRI静息态研究，将独立成分分析和之后有效IC的偶极子定位，与识别DMN和各种TPN中ROIs的标准fMRI方法进行比较。虽然此类研究非常有用，但完成的可能性不大，尤其是考虑到大量的脑电溯源方法。此外，对适用多个神经溯源的不适定性，影响所有脑电溯源的解决方案，包括对单偶极子的适定拟合，这一持续但不正确的理念阻碍了研究人员对这一问题的研究。

最后，关于如何解释DMN活性和连接相对于年轻、健康对照组，在疾病、老龄、药物治疗方案等方面的差异，还存在不确定性。DMN的活动和连接在不同唤醒状态之间差异很大，包括静息态和各种任务相关状态。如前所述，对DMN在任何给定状态中的确切作用的解释充满不确定性。因此，在能够可靠解释DMN在残障人士中的活动和缺失之前，还需要进行更多的研究。

原文：Resting state network activation and functional connectivity in the dying brain.

https://doi.org/10.1016/j.clinph.2021.10.018

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