随着人脑皮层绘制的研究不断取得新的进展,对皮层空间排列的研究也越来越受到研究者的重视,因为对皮层在结构上的空间排列的描述和分析将增强我们对功能如何从特定结构上发生这一方面的认识。作者在文章中描述了一个跨越感觉运动脑区和多模态脑区的主要梯度组织。作者认为这种梯度构成了人类大脑皮层的核心组织形式,并在此基础上描述了一个内在的坐标系统。根据这些内在维度来研究皮层,可以帮助我们理解皮层功能频谱是如何从结构约束中产生的。本文发表在Trends in Cognitive Sciences杂志可添加微信号siyingyxf18983979082获取原文)

  编者注:梯度:这个概念其实是个微分概念,在数学中,我们将三维空间中方向导数的最大值称为梯度。在知乎的回答中有一个很有意思的例子,想象你在二维平面中爬一座山,很容易理解登山最快的方向就是往前走(也只有前后两个方向可以让你选择)。现在你在三维空间爬一座山,你会发现可以选择360度的方向都可以爬山。此时你可以选择和盘山公路一样蜿蜒着上山,也可以走和山顶的直线,所以这时候往哪里走是登山最快的方向呢?答案是山最陡峭的方向!

梯度指向的方向就是山最陡峭的方向,梯度的模就是这个方向上山的坡度,也就是方向导数的大小。

https://www.zhihu.com/question/24074028/answer/867388497
      在本文中,作者引入梯度的概念来量化大脑皮层的三维空间中皮层组织的分布距离,不同组织的皮层结构在一个梯度方向的连续变化促成了不同脑区的特定功能的分离,为我们观察大脑结构的组织形式提供了新的方向。

皮层位置的重要性

一个多世纪以来,神经科学家们通过描绘大脑皮层的各个脑区以及它们之间的功能来研究大脑皮层。近年来,随着自动分区算法的改进和前所未有的大规模、高质量的数据集的出现,这类研究已经取得了实质性进展。然而,我们对于大脑皮层的复杂结构是如何出现并产生其复杂功能的理解仍然是不完整的。为了补充对各个脑区的描述,我们关于脑区空间排列的重要性,提出一个基本的问题:为什么各个脑区都位于它们所处的位置上?

这个问题最早可以追溯到古老的神经解剖学的理论。他们指出,大脑皮层脑区的空间布局不是随意的,而是通过进化选择形成的结果。因此,一个脑区在相邻脑区之间的位置,给我们提供了对微观结构特征、与大脑其他部分的连接,以及在全局处理层次中的位置的了解。举个例子,科学家仔细研究过猕猴的视觉系统,发现在视觉层次结构中,低层视觉特征越来越多地与来自其他系统的信息进行抽象和集成。传统上,脑区的排序是基于其微观结构的分化程度,以及它们之间连接的前馈或反馈进行分类得到的。作者认为,从他们提出的大脑结构分布是一种梯度组织形式下的排列这一观点出发,一个脑区在视觉处理层次中的功能定位与它到主要视觉脑区的距离密切相关。

本文的研究者们认为沿感觉运动区和跨模态区之间的整体梯度的脑区空间排列是人类皮层组织的一个关键特征。梯度是皮质特征的变化轴,脑区沿着这个梯度轴在空间上连续排列。在功能上彼此相似的脑区沿着梯度轴的方向占据相似的位置。正如本文中指出的,两个脑区的相似性有很强的关系,即它们沿梯度方向的相对位置和它们沿皮层表面的相对位置往往是类似的。皮层定位的重要作用引发出一个新的理解大脑皮层结构位置与脑区功能的关系的视角,在本文中,作者试图从大脑皮层自身的内在维度来理解这一问题。

为了实现这一目标,将首先回顾关于皮层微观结构、连接和基因表达的趋同发现,这些发现指出了皮层组织的主要感觉脑区-跨模态脑区的梯度分布。接下来,将解释这种梯度形式如何帮助我们理解认知功能的频谱是如何从皮质结构的空间排练中产生的。最后,提出一个基于梯度的人类大脑皮层的内在坐标系统。

皮质组织的感觉运动脑区-跨模态脑区梯度分布

如下节所述,目前有全面证据表明,人类皮层组织中存在一种全局梯度,跨越了主要感觉运动脑区和跨模态脑区,并反映在皮层微观结构、连接和基因表达中。虽然这些皮层特征以前曾被用来描绘离散的脑区,但总体梯度的概念并没有低估这些离散脑区的存在,而是将它们各自的空间关系转移到了几个焦点上。

皮层微结构

皮质梯度理论来源于古老的神经解剖学。在这些研究中,对死后大脑的组织学切片进行检查,以观察皮层水平层中细胞(细胞结构)或有髓纤维(髓磷脂结构)的分布。虽然这种劳动密集型的方法提供了皮质微观结构的详细描述,但所产生的描述通常保持定性和对观察者的依赖。最近的一项研究将皮质微观结构简化为一个单一数量指标:表面积单位内的神经元数量。这些研究已经证明了广泛的哺乳动物,包括一些啮齿类动物、有袋类动物和非人类的灵长类动物,其皮层中神经元数量的呈现出头尾状的梯度组织形式。大脑皮层的尾侧(如枕叶)神经元数量通常较高,而向前侧区逐渐减少。这种神经元数量上的头尾梯度分布与哺乳动物皮层中已知的神经发育梯度一致,并被认为源于神经发生的时间序列(Box 1)。

Box 1. 神经发育梯度

有人认为,成人大脑皮层特征的空间分布是由神经发育梯度确定的。头尾神经元数量的梯度可能与神经发生的时间差异有关,神经发生在皮层上均匀地开始,但在前侧脑区提前终止。在猕猴中,神经发生在前端比最尾部脑区早20天结束。尾部脑区因此经历了更多的细胞周期,这就解释了在这些脑区有更多的神经元。在前侧脑区,可以有更多的时间用于形成许多连接的大神经元的生长。因此,头尾梯度意味着计算能力的转移,即从尾部脑区的大量处理单元转移到前端脑区的少量高度连接单元。这种梯度在较大的皮质中更为明显,这些皮质具有较长的发育时间进程,导致脑区间神经发生终止的差异更为明显。

然而,人类皮层的微观结构梯度似乎不仅仅是更陡峭,而且偏离了头尾分布的形式。与其他哺乳动物相比,我们对人类的皮层发育了解较少,而成人皮层的偏差可能根源于空间上更复杂的发育梯度。这一假设与观察到的人类皮层中的基因表达模式也不同于其他哺乳动物所描述的头尾组织是一致的。例如,DMN的跨模态脑区,虽然位于头尾轴的一端,但具有相似的基因表达模式。在人类中,这些脑区也表现出延长的发育扩张和成熟。虽然人类大脑皮层的神经发育梯度仍有许多有待了解的地方,但此类研究可以帮助整合不同皮层特征的观察结果,并为提出一个统一的内在坐标系统建立一定的发育基础。关于DMN梯度的文章解读见此处可添加微信号siyingyxf18983979082获取原文)

PNAS:默认网络位于宏观皮层组织主要梯度的一端

在某些脑区,神经元的数量与预期不同,因为神经元的位置是沿着头尾梯度的。例如,在许多物种中,在假定的初级躯体感觉皮层的左室外侧脑区有神经元数量增加的报道。这些观测结果提出了一个问题,即是否可以在皮层微结构中识别出超过头尾梯度的有规律的空间模式。特别是对人类皮层来说,一个简单的头尾梯度似乎不足以解释其微观结构组织。

关于人脑皮层中神经元数量的分布,几乎没有定量的数据。然而,高分辨率和定量MRI的最新进展以及改进的处理工具促进了对人脑显微结构特征的无创评估。MRI只能间接测量微结构成分,与组织学方法相比,其空间分辨率仍然很低。然而,MRI不需要对脑组织进行切片,因此非常适合于捕获三维空间的全局梯度。

对人类大脑皮层的MRI研究已经为出现在感觉运动脑区并向顶叶、颞叶和前额叶皮层的高阶脑区辐射的微观结构梯度提供了证据。例如,对皮质髓鞘敏感的MRI测量显示,主要感觉运动区髓鞘含量高,而在顶叶、颞叶,特别是前额皮质中,髓鞘含量系统地下降 (图1A)。类似的空间分布已被描述为基于MRI的皮质厚度和髓鞘厚度。皮质厚度可以粗略地表示为细胞结构和髓鞘含量的变化,可以看作皮质微结构的替代品。

因此,一个头尾梯度解释了哺乳动物皮质中大部分皮质微观结构的空间变化。然而,人类皮层的微观结构特征不同于简单的头尾分布,其可能是一个更复杂的感觉运动-跨模态脑区梯度分布的空间。

 

宏观尺度的连接

虽然皮层微观结构主要用于描述单个脑区的局部特性,但对皮层连接的研究主要关注脑区之间的关系。连接分析通常采用将大脑皮层划分为离散网络的形式,这些网络由紧密相连的脑区组成。但最近的研究表明,人脑皮层中存在连续的空间连接模式。这些研究将复杂的连接矩阵简化为一个小的连接梯度。

一种简化的方法是选择一个种子脑区,并量化其与其他皮层位置的连接。在不同的初级感觉运动脑区选择种子点时,这些连接强度的梯度聚合在了多模态的集成脑区,如前扣带皮层,最后到达内侧前额叶的跨模态脑区的默认模式网络、扣带后侧和颞叶皮层

在更加数据驱动一些的方法中,连接梯度可以通过识别连接矩阵中的主要方差轴来获得(Box 2)。每一个轴代表一种梯度,根据它们与皮层其他部分连接的相似性,皮层位置是有序排列的。根据从初级感觉运动脑区种子点产生的梯度,人脑静息态功能连接数据的变化轴被一个主梯度捕获,该主梯度从初级感觉运动脑区到DMN的跨模态脑区 (图1B)。根据示踪研究得到的解剖连接数据,在猕猴皮层中发现了一个相似的梯度。

Box 2. 从高维皮层数据中提取梯度

在分析某些皮层特征时,每个皮层位置被赋予多个值。例如连接数据、功能共激活、基因或受体表达、深度解析的微观结构,特别是结合这些特征的多模态数据集。为了从高维数据中提取可理解的信息,我们需要使用降维方法。

一种常见的方法是根据特征相似性将皮层分解为较大的分区。这种方法是有效的,但这种做法通常是“硬”分割(即根据某种特征区分性进行分割,忽略特征的渐近性),并导致在同一分区内非匀质性的出现。通过将分区视为离散的、独立的实体,所产生的表示不能捕捉更多的渐进变化和包罗万象的空间关系。

梯度的方法通过分解或嵌入技术找到数据中的主要方差轴。数据的原始维度被替换为一组新维度,选择这些新维度,以便数据中的大部分变化仅由其中的几个维度捕获。这可以大大减少表示数据所需的维数,而无需对其内部组织进行假设。通常,新维度本质上是有序的,因此第一个维度解释了数据中的大部分差异(有时称为显性差异),第二个维度解释了第二大差异,依此类推。每个皮层位置现在都可以通过一组值来描述,反映它在新维度上的位置。

每个维度都是皮层组织的一个方面的连续表现,换句话说,是一个大规模的皮层梯度。从同一数据中得到的一组梯度,进而可以表示皮层组织的叠加,这往往无法在单一维度或离散的分区中捕捉到。有时,这些不同的方面很容易解释。例如,初级视觉皮层功能连接的分解产生两个主要的梯度,每个梯度都反映视网膜组织的不同方面:偏心率和极角。其他时候,不同叠加梯度的空间分布与已知解剖或功能特性的关系不太明显,对它们的解释可能更具有挑战性。

图1.一种基于人类大脑皮层MRI数据的感觉运动-跨模态脑区的梯度分布。

MRI评估的人类大脑皮层不同的皮质特征中,有一种基本的由感觉运动向跨模态脑区的组织规律。

(A)皮质内髓鞘沿感觉运动到跨模态脑区梯度分布(低信号质量脑区不显示)。

(B)功能连接模式的主要差异存在于主要感觉运动区和DMN的跨模态区之间。连接梯度没有单位,它与具体到抽象的认知领域的频谱密切相关。

(C)该映射图显示了前三个语义分类处理梯度的叠加。最大的变异轴将感觉运动区的知觉与跨模态脑区更抽象的概念区分开来。

(D)从看电影的数据中提取信息,短事件跟感觉运动脑区关联,长事件跟跨模态脑区关联。

基因表达

在大脑发育过程中,不同的梯度通过影响基因表达的局部模式,构成了不同结构出现的重要线索和制约因素。基因表达的差异在产前发育期间和皮层下结构之间最为明显,成年人类大脑皮层中也发现了大量的空间变异。

类似于连接体数据,大部分的基因表达模式的变化在皮质可以在一个小的梯度空间中捕获。基因表达模式的主导梯度将初级视觉、感觉运动、听觉脑区作为一端,跨模态的颞叶和额叶脑区作为另一端。这种梯度与空间距离密切相关;换句话说,空间接近的脑区往往具有相似的基因表达模式。

此外,基因表达相似度与连接有关。尽管在空间临近和基因表达相似之间存在着基本的关系,但即使是距离较远的脑区,如果它们共享远程连接,它们的基因表达模式也可能彼此相似。例如在感觉运动网络和DMN之间,即使是那些距离相对遥远的DMN脑区也表现出相似的表达模式。背侧注意网络的脑区分布在感觉运动脑区和DMN脑区之间,显示了这两个极端之间的中介表达模式。

与微结构和连接性类似,人类大脑皮层中基因表达模式的大部分空间变异是沿着感觉运动区和跨模态区之间的梯度发生的。皮层位置之间的基因表达相似性至少与两个因素有关:它们在空间上的临近性和它们之间存在的远程连接。

 

功能处理层次结构

人类皮层脑区的空间排列在感觉运动到跨模态脑区的梯度反映在微观结构、连接和基因表达上。那么一个重要的问题是,这种梯度结构对理解皮层功能有什么意义?

虽然功能的处理层次通常在感觉运动系统中被描述,但很多研究者提议将其扩展到跨模态联合皮层脑区。为了支持这一观点,最近在人类皮层中描述了从单模态到跨模态脑区的功能整合的空间梯度。一项绘制语义类别处理图谱的研究揭示了一组叠加的语义梯度,它们在整个脑皮层中平滑地变化 (图1C)。

类似地,功能连接的主梯度伴随着从初级感觉处理到高阶功能(如社会认知)的功能层次。如前所述,DMN脑区中处理层次的跨模态脑区与初级皮质脑区的标志距离最大。这是一个有趣的发现,这可能意味着大脑中直接感知和行动控制的脑区空间分离,是使得DMN执行和抽象相关功能的结构原因。

理解结构梯度与功能专门化的关系

全局的功能处理层次结构的空间分布与微观结构、连接和基因表达的大尺度空间重叠。然而,仅凭这一观察并不能解释大脑皮层的功能分布是如何由结构梯度产生的。潜在连接是时间上的一个加工层次,由微观结构特征和远程连接而产生,并导致分布式的脑区的功能专业化。

最近的一项研究引入了“时间接受窗口”的概念(类似于空间接受域),反映了之前呈现的信息能够影响对新到达刺激的处理的时间窗口。时间接受窗口的长度遵循一个从初级的感觉运动脑区到高级的跨模态脑区的层级结构。时间整合层次结构与内在动力学上的梯度有关。在人脑皮质电图和功能性MRI数据中,感受野较长的脑区表现出较慢的静息态的信号波动。

内在动力学的皮层频谱,以及时间整合层次,自然地从简单的微观结构特征和远程连接的空间梯度中产生。最近在猕猴皮层的一个计算模型中得到了证明。至关重要的是,当连接模式被打乱时,时间层次就不再与实证结果一致。作者得出结论,远程连接的存在使得遥远的脑区可以影响彼此的功能动力学。

 

大脑皮层的内在坐标系统

以往的这些研究支持大脑中存在一个从感觉运动区到跨模态脑区的组织梯度,我们可以建立一个坐标轴,大脑皮层的所有脑区都可以沿着这个坐标轴分布。作者认为,这种梯度构成了人脑皮层内在坐标系统的核心维度。这一方法在脊椎动物中枢神经系统(CNS)的自然坐标系概念中已经得到了应用。这个自然坐标系不使用笛卡尔坐标,而是沿着三个内在的维度描述中枢神经系统的组织:神经管的弯曲长轴和两个极限曲面。这些组织轴在中枢神经系统发育过程中通过血管和纤维的方向以及神经元的迁移路径表现出来。虽然大脑皮层中简单的头尾分布模式与脊椎动物的中枢神经系统自然坐标系统的长轴一致,但我们有证据表明人类大脑皮层的核心轴偏离了这种头尾组织。因此,我们借用自然坐标系统的基本思想,将其应用于人类大脑皮层。这种方法不同于人类神经成像中的常见做法,即根据大脑皮层在空间中的精确位置来描述其位置。虽然这些空间坐标通常是由测量技术任意施加的,但内在定义的坐标有可能指示一个皮层位置会沿着功能层次和结构特征的梯度的相对位置,从而反映皮层本身的潜在组织特征。

我们用“内在坐标系”而不是“自然坐标系”来区分本文中对人脑组织梯度的命名和Nieuwenhuys和Puelles的原始命名。自然坐标系统是直接从关于中枢神经系统发育的详细知识中推导出来的,而这里讨论的梯度是从成人大脑皮层组织的各种间接测量中推导出来的。此内在坐标概念的提出并不是想暗示大脑皮层的内在坐标系统与中枢神经系统的自然坐标系统有明显的不同,而是假设人脑皮层梯度的发育过程将最终被这种内在坐标的表达方式所揭示,并最终促进两个坐标系统之间的整合。

本文提出的内在坐标系的核心轴是感觉运动到跨模态的空间梯度。这个轴反映了从直接感知和行动到信息的集成和抽象的功能范围。然而,它没有说明不同感觉模式的功能专门化:视觉、听觉、体感和运动脑区都被归在一起。虽然我们在整篇文章中关注的是感觉运动-跨模态的梯度分布,但有大量证据表明,在不同的皮质特征中存在一个额外的轴,从而区别了感觉运动模式。人类和猕猴大脑皮层的二级连接梯度,将梯度一端的视觉脑区与另一端的运动和听觉脑区分开。二级基因表达梯度也观察到类似的组织。髓鞘在皮层分布的深度在视觉区和运动区之间存在差异,这与已确认的组织学结果一致。最后,提出了在功能域的第二个维度来区分来自不同感官模式的层次结构,根据当前输入可以动态地选择不同的感官模式。与之前的皮层组织模型一致,这为感觉运动模式之间的区别提供了一个额外的分化轴,可以并入人类大脑皮层的内在坐标系统中。

一个重要的挑战是如何具体地构造内在坐标系。如图2所示,内在坐标系统的第一个维度可以沿着跨模态脑区到感觉运动脑区的皮层空间距离来构建。在第二个维度中,每个皮层位置是通过它与主要感觉运动区的形态学标志的相对距离来描述的。这样,有可能建立一个基于皮质内在几何的坐标系统,以适应多种结构和功能特征的梯度。这里所提出的坐标系只是一个初步的工作模型,其尺寸和数目,以及确切的构型还有待解决。然而,该模型为探索脑区特征和个体之间的一致性和差异性提供了基础,以寻求人类大脑皮层的组织模板。

基于距离的内在坐标系统提出了一个新的研究方向,具有不同的应用层面的调整和新的方法和概念上的挑战。内在坐标系统为跨时间点、跨测量方式、跨对象甚至跨物种的观测提供了一个共同的空间。与单纯的形态对齐相比,基于单个连接梯度或功能梯度对功能等价脑区进行对齐可以提高匹配精度。用大规模梯度描述皮层特征也为新的分析方法腾出了空间。

此外,由于基本的皮层梯度似乎在物种间是守恒的,内在坐标系统为比较皮层特征的系统发育变异提供了一种新的方法。基于人类大脑皮层内在坐标系统的研究,加强了跨系统、模式和物种发现的整合,以及它们在皮层发育背景下的解释。

图2. 内在坐标系

我们提出了一个基于皮层距离的内在坐标系统。内在坐标空间中的每个数据点(左)代表皮层表面的一个位置(右)。

(A)这一维度是感觉运动脑区和跨模态脑区之间沿皮层表面的距离,以红到蓝的颜色谱表示。换句话说,皮层位置与任何跨模态种子脑区的最小距离决定了它沿第一内在维度的位置。在抽象的表示(左)中,这个维度是由不断增大的同心圆表示的。当显示在皮质表面(右)时,它基本上与图1中的特征图保持一致。

(B)数据点按照区分不同感觉方式的第二内在维度着色。这个维度是由从感觉运动的三个形态标志沿皮层的相对距离给出的。每个皮层位置被分配一个RGB值,由其与这些标志的接近程度(胼胝体沟=红色,横沟=绿色,中央沟=蓝色)组成。这意味着,大脑皮层位置越靠近脑胼胝体沟,其R值就越高,以此类推。第二个维度是通过内在坐标空间的抽象表示(左)沿弧线的距离来捕获的。

未解决的问题

1. 除了大脑皮层,其他的大脑结构,如小脑或基底神经节,是否也有相应的大规模梯度? 如果是的话,不同结构中的梯度是如何相互联系的,它们能统一成一个单独的坐标系吗?

2. 调整个体间的梯度的最佳方法是什么?在从单个被试降维数据时,匹配梯度不是件容易的事。我们如何从噪音中区分有意义的个体间变异?

3. 多少有意义的叠加梯度构成了内在的坐标系?

4. 内在坐标系统的维度是否适合代表不同任务状态下的大脑激活模式?这些维度在不同条件下有多稳定?

5. 神经和精神疾病是否与皮质梯度的特定改变有关?例如,中风引起的病变是否会造成局部破坏,甚至是皮质梯度的整体重组?发育障碍是否反映在梯度的改变上?

6. 大脑皮层的梯度是如何在发育过程中出现并在一生中发生变化的?不同皮层特征的梯度是否同时发展,以响应一个共同的潜在机制,它们的变化是相互依存的吗?

总结:

皮层脑区的空间排列不是任意的。作者指出的一个重要特征是,大脑中存在一个感觉运动脑区到跨模态脑区之间的核心梯度,一个脑区在这个核心梯度组织形式中的位置可以直接反映这个脑区的微观结构、遗传特征、连接和功能作用。这一关系为我们引入了一个新的视角,在这个视角中,皮层组织是根据其内在的维度来描述的。它使我们超越了脑区功能定位和网络,进而理解认知能力的频谱是如何从结构特征的空间排列中产生的。揭示这些内在维度的神经发育基础,并探索它们在不同物种间的趋同和变异,有可能揭开人类独特认知功能出现的原则。

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