PNAS:青少年大脑功能连接的保守和破坏性模式变化

青少年时期人类大脑功能的变化尚不完全清楚。在这项研究中，我们使用多回声功能磁共振成像(fMRI)来测量298名健康青少年的330个皮层区域和16个皮层下区域间静息态振荡的功能连通性(FC)的发育变化。受试者年龄在14 - 26岁，间隔至少6个月扫描1- 3次。我们发现FC有两种不同的与年龄相关的变化模式：保守型和破坏性。初级皮层以保守发育为主，14岁时连接较强，14 - 26岁时连接更强。联合皮层及皮层下区以破坏发育为主，连通性被重塑:14岁时较弱的连接在青春期变得较强，14岁时较强的连接变得较弱。使用成熟指数(MI)对这些发展模式进行了量化，该指数估计为每个脑区边基线FC (14 岁, FC14)和青少年FC变化(ΔFC14-26)之间的Spearman相关性。在先前的fMRI数据中，社会认知和自传体记忆任务激活了破坏性系统(负MI)，并与先前的有氧糖酵解(AG)、AG相关基因表达、出生后皮层表面扩张和青少年期皮层厚度收缩的地图显著重合。这两种发育模式的存在对许多灵敏度分析是稳健的。我们的结论是，在青少年时期，人脑组织被皮质和皮质下区域之间的FC重塑所破坏。
1.简述
在青春期，人类大脑在结构和功能上都经历了重大的变化。准确描述这些成熟过程是理解认知和行为的平行变化以及心理健康障碍脆弱性的关键，这是这一关键发育时期的特征。
由功能磁共振成像(fMRI)衍生的功能脑网络已被证明对理解大规模的大脑组织有用。这些功能磁共振成像网络的节点对应于宏观大脑区域，边对应于大脑活动的相关性，或所谓的功能连接(FC)，在一对局部的低频振荡之间。几项研究已经报道了青春期大脑功能网络与年龄相关的变化，但研究结果总体上有些不一致。这可能部分是因为样本量小，缺乏纵向数据，以及fMRI数据预处理和分析方法存在显著差异。此外，虽然皮质下核在理论上是额叶皮质-纹状体-丘脑回路中公认的组成部分，但通常仅对少数核测量到皮质下连通性，或完全忽略。
之前的多项关于儿童和青少年时期人类大脑发育的静息状态fMRI研究重复地报告了与年龄相关的长程连接强度的增加，伴随着短程连接强度的减少。由于远程连接往往集中在参与高级认知功能的皮层关联区域，这些结果与之前的研究一致，即初级感觉和运动区域在儿童时期成熟得更早，而关联区域的成熟则相对较长，延伸到青春期和成年早期。
然而，现在已经清楚的是，这些归因于年龄的FC变化可能与扫描仪内头部运动的影响相混淆。现在公认的是，在扫描过程中微小的(<1mm)短暂的头部运动可以对fMRI时间序列之间的相关性进行偏差估计，这对发展研究来说是一个关键问题，因为年轻的参与者可能会发现更难在扫描仪中保持静止。
在这项加速纵向研究中，我们对298名年龄在14至26岁的健康青少年进行了1至3次扫描，测量了静息状态下FC的成熟。为了纠正fMRI时间序列中参与者在扫描仪内运动的影响，我们使用多回波扫描去噪，使用多回波独立分量分析(ME-ICA)来识别和丢弃fMRI时间序列中与血氧水平依赖(BOLD)信号无关的成分。我们进一步使用线性回归校正了头部运动的残差效应，并通过广泛的补充分析研究了我们的发现对头部运动的稳健性。对于每个预处理的fMRI数据集，我们估计了330个皮质区域和16个皮质下核的所有区域平均时间序列对之间的皮尔逊相关性。我们发现2个模式发展变化的fMRI连接，由正向或负向的成熟指数(MI)定义，评价了这些所谓的保守的或破坏系统的心理和生物相关性，通过之前task-fMRI数据meta分析以及测试MI地图与皮质代谢，基因表达，产后区域扩张和青少年皮质收缩的先验地图的解剖共定位。
2. 结果
2.1 头动
共有36个扫描被一个或多个质量控制标准排除，包括高扫描器内运动μ(FD) > 0.3 mm或最大(FD)> 1.3mm。扫描排除后，可得298名参与者(151名女性)共扫描520次，在330个皮层区域和16个皮层下结构的区域可用区域fMRI时间序列(SI附录，图S1)。
在这些数据中，我们没有发现以帧位移(FD)为指标的头部运动与年龄相关的变化的证据。然而，FC与头部运动之间存在正相关关系，FC与FD的相关关系也存在距离依赖关系，且节点间距离越大，相关关系越大(SI附录，图S2)。头部运动对ME-ICA预处理数据连接性的这些混淆效应通过对平均FD进行FC回归得到纠正。残差(FD校正后的平均值)FC估计值与头部运动没有显著相关性，残差FC与FD之间没有距离依赖关系(SI附录，图S2)。因此，我们使用ME-ICA的这个运动修正管道，然后进行FD回归，作为进一步分析FC的基础。随后，我们证实，从我们的主要分析中获得的结果(n = 520)在定性和定量上与仅使用低运动fMRI数据子集(n = 182)进行灵敏度分析获得的结果一致，这些数据获得时没有可辨的头部运动(FD<0.2mm)，并在没有FD回归的情况下进行分析。对另一种运动校正策略结果鲁棒性测试,我们还利用全球信号回归(GSR)对整个样本(n = 520) 运动校正，得到的结果与从我们的主要分析和低运动的数据的结果定性一致和相关。
2.2 连接强度的年龄相关变化
由一对区域fMRI时间序列之间的相关性定义的FC，或2个节点之间边的权值，一般为正。全球平均相关系数随着年龄的增加而减弱。对于每个区域节点，我们通过平均其与所有其他区域之间的相关性来估计其连通性强度(或加权度)。我们还专门计算了皮层和皮层下节点集之间或皮层内的连接强度。使用年龄相关变化的混合效应线性模型，我们估计了14岁时FC的基线强度，FC14，以及每个节点加权度随年龄变化的线性变化率ΔFC14-26(图1A)。我们还估计了每个边的FC的基线和年龄相关的变化。
14岁时，所有皮层区域的皮质-皮质连接强度均为正，连接最强的节点位于初级运动和感觉皮层区域。皮层-皮层下连通性强度具有相似的解剖分布，在基线时，初级皮层区域和皮层下的连通性更强(图1B)。与年龄相关的连通性强度的变化率在区域上也不均匀。在青春期，大多数区域的皮质-皮质连通性增强，以初级运动皮层和感觉皮层最为迅速。然而，与年龄相关的皮质-皮质下连接强度的变化具有不同的解剖分布。连接增加的最阳性率出现在皮层下节点和关联皮层区域之间，而一些初级运动和感觉皮层区域与皮层下区域的连接强度出现了与年龄相关的负变化(图1B)。
为了进一步研究皮质-皮质下的连通性，我们估计了每个皮质区域和每个双侧8个皮质下区域之间的FC14和ΔFC14-26(图1C)。在基线时，壳核、苍白球和丘脑与许多皮质区域都有很强的连接，而杏仁核和伏隔核的整体皮质连接强度略低。在整个青春期，杏仁核，海马，间脑皮质连接增加，而壳核、苍白球和丘脑与初级躯体运动皮层和前运动皮层的连接强度降低，与额叶和顶叶联合皮层的连接强度增加。

图1 14岁时皮层区域和皮层下核FC(加权度)的区域强度(FC14)和青春期连接性强度的区域变化(ΔFC14-26)
2.3 成熟因子
对于每个区域节点，基线连接性FC14和连接该节点到网络其余部分的345条边的连接性青少年变化ΔFC14-26之间往往存在很强的关系。我们将MI定义为每个节点FC14和ΔFC14-26之间关系的有符号系数(Spearman系数ρ图2A)。通过统计检验，包括控制区域连续性和半球对称性(Pspin)的置换检验，MI通常显著非零。例如，左躯体感觉皮层MI呈强阳性，说明在基线时FC最强的边缘在青少年时期FC呈最大的正增长。相反，左后扣带回皮质有强烈的MI，这表明基线时FC最弱的边缘在青春期FC呈最大的正增长(图2B)。换句话说，在躯体感觉皮层和其他有MI>0的区域，有一种保守的发展变化模式:在14岁时已经很强的连接在26岁时变得更强，而在后扣带皮层和其他区域的MI < 0时，出现了发育变化的破坏性模式:14岁时薄弱的连接到26岁时变得更强(而在基线时强的连接变得更弱)(图2 C和D)。

图2 成熟因子
连接的保守性变化集中在von Economo图谱细胞结构1和5级相对应的初级运动和感觉区域和岛叶(图3A)。该解剖分布映射到运动、腹侧注意和视觉网络，这些网络之前由成人静息状态fMRI数据的独立成分分析定义(图3B)。连接的破坏性变化集中在联合皮层(vonEconomo class 2)和边缘皮层，对应于额顶叶、默认模式和边缘静息状态网络。皮层下节点几乎都以破坏性发育为特征：与关联皮层的基线连接弱，与初级运动或感觉皮层的基线连接弱(图2D)。

图3 结构和心理背景中的成熟因子
为了进一步刻画青少年FC沿边成熟的特征，我们在von Economo类和功能网络内和之间可视化了平均FC14和FC14-26，确定了FC14-26不是距离依赖的，并验证了FC的大多数边轨迹是线性的。
2.4将青少年变化置入FC背景
我们使用元分析工具(Neurosynth)来识别认知过程或实验任务条件，这些认知过程或实验任务条件与先前的任务相关激活的破坏性皮层系统与保守性皮层系统相关(图3 C和D)。FC的破坏性变化位于由记忆、心智化、还有社会处理任务。相反，FC的保守性改变位于被运动和感觉任务激活的皮层区域。
我们在每个皮质节点估计皮质厚度收缩。最阴性的皮质的厚度变化(或最快收缩)的脑区有最阴性的MI(图4)。然而，在本样本中，青少年大脑发育的其他2个结构性MRI标记物与MI没有显著的重合。
我们进一步比较了MI图(图2C)和9个独立生成的一系列大脑功能和发育参数的地图，包括1)进化和出生后皮层表面扩展;2)正电子发射断层扫描(PET)测量葡萄糖、氧和有氧糖酵解(AG)的代谢率;3)微阵列测量了116个先前与AG相关的基因表达，并从Allen人脑图谱中提取;4)皮层表面的面积缩放。
我们发现皮质破坏区(负MI)具有更快的产后表面扩张率，以糖酵解指数(GI)表征的更高的葡萄糖代谢率 (图4 B D)。

图4 发育和代谢背景下fMRI成熟的破坏性和保守模式
3. 讨论
我们已经报道了一个加速的纵向研究结果，在健康的人类大脑中FC的青少年发展。在一个大的、具有人群代表性的静息状态fMRI数据样本中，我们发现了14 - 26岁年龄范围内两种模式的成熟变化的证据，我们称之为保守型和破坏性。这种保守的改变模式是在青春期巩固或加强特定的感觉或运动皮层区域的连接，这些区域在14岁时就已经高度连接了。保守地说，“富人变得更富。”相比之下，颠覆性的改变模式是在14岁时相对较弱的区域加强连接，或者在青春期开始时相对较强的区域弱化连接。具有破坏性的是，“富人变得更穷，穷人变得更富。”分裂性成熟是联想和边缘皮层的特征，对应于默认模式、额顶叶和边缘fMRI网络，这些网络之前被与记忆、心智理论和社会认知相关的任务激活。破坏性成熟也是皮质下结构的特征。
我们假设，由fMRI测量的宏观FC变化的破坏模式，反映了皮质关联和皮质下大脑系统中微观、突触连接的变化。我们通过比较MI的fMRI地图与之前的结构、基因组、以及青少年发育的代谢参数来探索这个假设。
PET已被用于绘制葡萄糖的氧化代谢和葡萄糖的非氧化代谢存在氧:有氧糖酵解(AG)。AG被认为是大脑发育过程中产生能量的特殊因素，而对GI的PET测量表明，关联皮层在整个青春期到成年早期都保持着AG(而初级皮层区域在儿童期后期AG相对较低。我们发现GI与MI高度相关。皮层和皮层下区域,MI<0,GI>0，而MI和gt的运动和感觉皮层区,MI>0,GI<0.这一结果被先前的AG相关基因表达图谱和MI的fMRI图谱之间的显著空间相关性所证实。破坏性发育的脑区比保守发育的脑区有更高水平的AG相关基因。我们认为，这些趋同的结果表明，破坏性的青少年fMRI连接发育代表了关联皮层和皮层下结构重塑的代谢昂贵过程。
我们还发现，在同一样本中，MI的fMRI图谱与来自结构性MRI数据的皮质收缩图谱具有显著的对应关系。皮质萎缩是最能复制的的核磁共振研究青少年大脑发育,力学上解释为突触修剪的一个标志和/或皮层髓鞘形成。另一个衡量发展活动的结构是由之前的地图提供产后皮质面积扩张。联合皮层具有更大的表面积扩展和更破坏性的FC发展。我们认为这些结果一致表明，区域间FC的中断与青少年发育过程中结构最活跃的皮层系统是同时存在的。
最后，我们使用元分析现有的任务相关的功能磁共振成像数据，以确定激活皮层区域的认知过程，符合两种模式的青少年大脑发展。保守系统是由感觉和运动功能激活的，而这些功能在儿童早期就已经正常运作了。破坏性系统被一系列高阶功能激活，如工作记忆、心理理论和自传体记忆，这些都是后期成熟的社会和认知过程。这些结果产生了一种假设，即随着年轻人成长为独立的成年人，FC的破坏性成熟会推动他们出现更复杂的社交、心智化和执行技能。此外，他们支持一种推论假设，即青年人的精神疾病或亚临床精神病理可能由于皮质-皮层下回路的非典型成熟而出现。
4. 结论
联想皮层和皮层下核之间FC的破坏性变化可能反映了人类大脑在青春期发育的代谢昂贵的过程。

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