DDR1 和 DDR2 双靶点抑制剂的设计合成及其抗炎作用研究
DDR1 主要包括 DDR1a、DDR1b、DDR1c、DDR1d 和 DDR1e 五个亚型,亚型的不同主要是由跨膜激酶蛋白的 mRNA 选择性剪接所导致,而 DDR2 至今尚未发现其它亚型。DDRs 在人和小鼠组织中表达广泛,涉及细胞形态的形成、分化、增值、黏附、迁移和侵袭。大量的研究表明,DDR1 和 DDR2 是多种炎性细胞因子分泌的关键介质 [1-3] ,在多种炎症性疾病中失调,如动脉粥样硬化、骨关节炎、器官纤维化。胶原诱导的 DDR1b 的激活可以显著促进巨噬细胞在炎症反应过程中产生白细胞介素 8( IL-8 )、巨噬细胞炎性蛋白 1α (MIP-1α) 和单核细胞趋化蛋白 1 (MCP-1)。DDR1 敲除的小鼠可以降低脂多糖(LPS)诱导的趋化因子分泌,并使死亡率降低。小分子 DDR1 抑制剂可以减少炎性细胞因子的释放,在小鼠炎症模型中明显的治疗效果。
研究表明,DDR2 的激活可促进人树突状细胞产生 IL-12、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、干扰素γ(INF-γ) 等细胞因子,对炎症性疾病有重要作用。Ⅰ型胶原介导的 DDR2 激活对于纤维化发生至关重要,在早期酒精性肝病模型中,沉默 DDR2 的表达可减少酒精性肝损伤和纤维化。I 型胶原激活 DDR2 可以诱导原代人肺成纤维细胞中 DDR1 的表达,表明这两种受体之间可能存在串扰 [4-5]。因此,DDR1 和DDR2 双靶点抑制剂的开发可能是抗炎药物研发颇有希望的策略。目前已报道了大量的 DDR1 和 DDR2 抑制剂,但大部分化合物选择性差,因此急需寻找选择性好的 DDR1 和 DDDR2 双靶点抑制剂。
基于这一出发点,作者对课题组前期报道的 DDR1 选择性抑制剂 4(DDR1, IC50:9.7 nM; DDR2, IC50:175 nM)进行结构改造。(图1)首先,分析化合物 4 与 DDR1 蛋白、DDR2 蛋白的结合模式(图2A-2B),化合物以相似的激酶二型结合模式作用于 DDR1 和DDR2。有意思的是,化合物可以与 DDR1 的 Met704、Glu672、Asp784 残基形成四个氢键,而不能与 DDR2 蛋白中相应的 Met95 形成氢键。此外,DDR2蛋白中的空间位阻使得化合物 4 中的吡唑啉[1,5-a]嘧啶基团与 Tyr94、Met95 残基发生碰撞,进而导致其对 DDR2 的活性较弱。作者通过骨架迁跃的策略,对该基团进行替换,设计了一系列化合物,最终获得化合物 5n不仅具有双重 DDR1 和 DDR2 抑制活性,同时对 Abl1 具有较好的选择性(DDR1, IC50:9.4 nM; DDR2, IC50:20.4 nM;Abl1, IC50:494 nM),其与 DDR1 蛋白的晶体结构复合物揭示了其确切的作用模式(图3)
图1.化合物 4 的结构式及化合物的设计(图片来源:《J. Med. Chem.》)
图2 化合物 4 与 DDR1、DDR2的结合模式预测(图片来源:《J. Med. Chem.》)
图3.化合物 5n 的结构式及其与 DDR1 的共晶结合模式图(图片来源:《J. Med. Chem.》)
采用 DiscoveRx 方法测得化合物 5n 与 DDR1、DDR2 蛋白的结合常数分别为 7.9 nM 和 8.0 nM。激酶谱实验评价了化合物 5n 对 468 种激酶的影响,化合物的总体选择性较好,但对 Abl1,EPHA2, EPHA7,EPHA8,EPHB2,LCK,LOK,TIE2,TrkA,TrkB 和 TrkC 等靶点的选择性较差,结果如图 4 所示。
图4. 化合物 5n对脱靶激酶的活性(图片来源:《J. Med. Chem.》)
采用原代人肺成纤维细胞评价化合物对 DDR1 和 DDR2 蛋白活化的影响,Western 结果如图5所示,化合物可以剂量依赖性的降低 DDR1 和 DDR2 的磷酸化,且对总蛋白的量不产生影响。此外,化合物在 50 nM 和 100 nM 对 c-Abl 激酶的磷酸化均不产生影响。
图5.化合物 5n 对 DDR1 和 DDR2 磷酸化的影响
(图片来源:《J. Med. Chem.》)
由于 DDR1 和 DDR2 是多种炎性细胞因子分泌的关键介质,因此作者分别评价了化合物 5n 在体外和体内的炎症改善效果。首先,化合物 5n 可以降低原发性腹腔巨噬细胞种 LPS 诱导的 IL-6 分泌(图6)。其次,化合物可以改善 LPS 诱导的急性肺损伤小鼠模型中的炎症症状。(图7)
图6.化合物 5n 可以降低原发性腹腔巨噬细胞种 LPS 诱导的 IL-6 分泌
(图片来源:《J. Med. Chem.》)
图7. 化合物 5n可以改善LPS诱导的急性肺损伤小鼠模型中的炎症症状
(图片来源:《J. Med. Chem.》)
小M 的小思考:
近年来,人们对 DDRs 蛋白的作用机制及临床意义进行了深入的研究,证明其参与体内多种信号通路的传导和多种生理病理过程。由于其在炎症方面的重要作用,使得其成为开发抗炎药物的重要靶点。本文作者通过分析选择性DDR1 抑制剂在生物学上存在的不足,致力于开发 DDR1 和 DDR2 双靶点抑制剂,并最终获得了化合物 5n,其在体内外均具有较强的抗炎活性。这一研究为寻找强效抗炎活性的候选药物提供了新的思路。
参考文献
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