阿尔兹海默症AD最新研究进展（2022年2月）

随着人的年龄不断增长，大脑也逐渐衰老，在这一过程中，越来越多的人不幸罹患神经退行性疾病，如阿尔兹海默症。阿尔茨海默症（AD）是最常见的痴呆症形式。根据国际阿尔茨海默症协会的数据显示，每3秒钟，全球就有一位患者产生，而这一数字还在随人口老龄化攀升。预计到2050年，全球阿尔兹海默症患者将增至1.5亿以上。普遍观点认为，大脑中存在的β淀粉样蛋白（Aβ）和过度磷酸化Tau蛋白组成的神经原纤维缠结驱动了阿尔兹海默症，这一假设在该领域已经主导了超过25年。过去有大量研究发现，在患者出现明显的记忆问题之前几十年，β淀粉样蛋白就已开始在大脑中累积。虽然已知阿尔兹海默症是由遗传、环境与生活方式因素共同作用的结果。然而，对于不可改变的遗传因素到底在多大程度上影响了淀粉样蛋白的积累，或者说影响了疾病发展还一直是未知的。

【1】Alzheimer's & Dementia：哥大团队发现新冠重症死亡患者大脑中出现阿尔兹海默症样特征

2022年02月07日报道，发表在临床神经学领域顶级期刊《Alzheimer's & Dementia》（IF=21.566）上的一项小型研究中，来自美国哥伦比亚大学的研究团队发现，新冠肺炎重症死亡病例的脑部出现了异常变化：脑细胞中积累了异常数量tau蛋白和β-淀粉样蛋白斑块，而这些正是阿尔兹海默症的典型特征。此前广泛的临床研究已经发现，除了呼吸系统和心脏出现症状以外，大约三分之一的新冠肺炎患者还出现了神经系统症状，包括头痛、意识障碍和麻痹。此外，感染新冠病毒的另一对常见症状是嗅觉和/或味觉减退，甚至丧失。此前的研究曾报道，早期阿尔茨海默症中也出现过嗅觉减退的案例，而且在新冠肺炎患者的神经病理学研究中观察到星形胶质细胞异常增多。

该研究通讯作者、哥伦比亚大学的Andrew Marks博士表示，如果病情较轻的新冠患者大脑也出现类似变化，这或许有助于解释与长期新冠症状有关的“脑雾”。 Marks补充说，新冠重症患者日后面临痴呆症的风险较高。但他也强调，现在下结论还为时过早。他的建议是，接种疫苗加强针，以避免感染新冠肺炎。 Marks说：“如果你感染了新冠肺炎，你大概不会因此丢掉性命，但是我们对于新冠长期后遗症的了解依然非常有限。”

【2】Ange Chem Int Ed：开发出一种能抑制与阿尔兹海默病相关的神经退行性过程的新型分子

近日，一篇发表在国际杂志Angewandte Chemie International Edition上题为“A Water-Soluble Peptoid Chelator that Can Remove Cu2+ from Amyloid-β Peptides and Stop the Formation of Reactive Oxygen Species Associated with Alzheimer's Disease”的研究报告中，来自以色列技术学院等机构的科学家们通过研究开发了一种人工分子，其或能抑制阿尔兹海默病的发生，这种分子能分解毒性化合物复合体Cu–Aβ，从而抑制被认为与阿尔兹海默病发病相关的细胞死亡。

本文研究结果表明，研究者所得到的研究结果结合类肽类的生物可利用性或许就会使得P3成为一种在阿尔兹海默病背景下的优秀候选药物。

原始出处： Anastasia E. Behar, Dr. Laurent Sabater, Dr. Maria Baskin, et al. A Water‐Soluble Peptoid Chelator that Can Remove Cu 2+ from Amyloid‐β Peptides and Stop the Formation of Reactive Oxygen Species Associated with Alzheimer's Disease, Angewandte Chemie International Edition (2021). DOI:10.1002/anie.202109758

【3】Experi Neurol：科学家揭示阿尔兹海默病患者记忆缺失发生的分子机理

2022年1月29日报道，近日，一篇发表在国际杂志Experimental Neurology上题为“Selective expression of the neurexin substrate for presenilin in the adult forebrain causes deficits in associative memory and presynaptic plasticity”的研究报告中，来自西班牙的科学家们通过研究发布了他们在阿尔兹海默病研究领域取得的新成果，他们所获得的数据表明，成年人大脑中突触蛋白neurexin（轴突蛋白）片段的积累或许会引发特定的记忆缺失。

本文研究结果表明，相关研究数据或能从功能上将NrxnCTF的积累与联想记忆和短期突触可塑性之间联系起来，同时也指出了NrxnCTF的受损清除或许能作为阿尔兹海默病的一种新型介导子。

原始出处： Ana C.Sánchez-Hidalgo,Francisco Arias-Aragón,M.TeresaRomero-Barragán, et al. Selective expression of the neurexin substrate for presenilin in the adult forebrain causes deficits in associative memory and presynaptic plasticity, Experimental Neurology (2021). DOI:10.1016/j.expneurol.2021.113896

【4】Science：揭示遗传性阿尔茨海默病和散发性阿尔茨海默病中的Aβ42纤维结构存在差异

2022年1月28日报道，在一项新的研究在中，来自美国印第安纳大学医学院和英国剑桥大学医学研究委员会分子生物学实验室的研究人员在研究遗传性阿尔茨海默病患者和散发性阿尔茨海默病患者的病理变化方面取得新的进展。这一发现可能会带来预防和治疗阿尔茨海默病的新方法。相关研究结果发表在2022年1月14日的Science期刊上，论文标题为“Cryo-EM structures of amyloid-β 42 filaments from human brains”。

Ghetti说，“这种关于Aβ42纤维结构的新知识为阿尔茨海默病的疾病过程提供了更深入的了解，并可能导致人们开发出能够通过抑制Aβ42纤维形成来阻止这种疾病的化合物以及大脑成像的新方法。这篇论文为成像和治疗方法开启了新的篇章。”

原文： Yang Yang et al. Cryo-EM structures of amyloid-β 42 filaments from human brains. Science, 2022, doi:10.1126/science.abm7285.

【5】Dis Model Mech：能量真的是阿尔兹海默病发生的关键因素吗？

2021年12月30日报道，近日，一篇发表在国际杂志Disease Models & Mechanisms上题为“Brain transcriptomes of zebrafish and mouse Alzheimer's disease knock-in models imply early disrupted energy metabolism”的研究报告中，来自阿德莱德大学等机构的科学家们通过研究发现细胞为大脑功能产生能量的方式与阿尔兹海默病患者机体突变基因之间的关联。这一研究发现或有望帮助科学家们深入分析这一关联作为人类阿尔兹海默病最基本的早期驱动因素。

研究者Barthelson表示，能量的产生是支持机体功能的重要细胞活动，对于一些处于高活性的器官而言尤为重要。如果我们能详细理解氧气使用和能量方面所出现的问题，或许就会在疾病出现之前就对其进行有效阻断，这或许就能极大地挽救患者的生命或改善其生存质量。综上，本文研究结果支持了导致阿尔兹海默病早期和晚期发病形式的病理学过程的共同分子基础，同时阐明了利用斑马鱼和基因敲除的单一基因突变模型对于理解阿尔兹海默病发生的重要性。

原始出处： Karissa Barthelson,Morgan Newman,Michael Lardelli. Brain transcriptomes of zebrafish and mouse Alzheimer's disease knock-in models imply early disrupted energy metabolism, Disease Models & Mechanisms (2021). DOI:10.1242/dmm.049187

【6】阿尔茨海默(AD)新药！美国FDA授予渤健/卫材β淀粉样蛋白原纤维抗体lecanemab快速通道资格(FTD)!

2021年12月24日报道，卫材（Eisai）与合作伙伴渤健（Biogen）近日联合宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予lecanemab（BAN2401）快速通道资格（FTD），这是一种在研的抗β淀粉样蛋白（Aβ）原纤维抗体，用于治疗阿尔茨海默氏症（AD）。今年6月，FDA还授予了lecanemab突破性药物资格（BTD）。 BTD和FTD是FDA的2个新药评审通道，旨在促进和加快新药开发，以解决严重或危及生命的疾病（如AD）治疗中未满足的医疗需求，并提供与FDA频繁互动的机会。

原文出处：INVESTIGATIONAL ALZHEIMER'S DISEASE THERAPY LECANEMAB GRANTED FDA FAST TRACK DESIGNATION

【7】是遗传？还是环境因素，在为阿尔兹海默症发病做出“突出”贡献？双胞胎研究见分晓！

2021年12月24日报道，近日，发表在临床神经病学领域顶刊《 the Journal of Neurology， Neurosurgery & Psychiatry》（IF=10.154）上的一项新研究中，来自新南威尔士大学的研究团队通过观察同卵和异卵双胞胎的大脑揭示出对这一问题的新见解。此前有研究估计散发性阿尔兹海默症的遗传力（受遗传影响的程度）在0.48到0.79之间，这表明晚发性阿尔兹海默症的发展受到了遗传因素的显着影响。然而，确定该病遗传基础的主要限制是临床表型中出现的异质性。此外，阿尔兹海默症是一种多成分疾病；除了β淀粉样蛋白斑块和高度磷酸化tau外，潜在的病理生理机制还涉及血管、免疫介导、胆固醇代谢和泛素化途径。因此，遗传和环境因素可能对每一部分都有着不同的影响。双胞胎为研究遗传和生活方式因素对阿尔茨海默症的相对重要性提供了一个独特的机会，因为同卵双胞胎共享100%的遗传物质；而异卵双胞胎共享约50%的遗传物质。

论文链接： http://dx.doi.org/10.1136/jnnp-2021-326677

【8】治疗阿尔茨海默精神病(ADP)痴呆相关幻觉和妄想!选择性血清素反向激动剂Nuplazid将于2022年申请新适应症!

2021年12月21日报道，Acadia制药公司致力于开发创新疗法治疗中枢神经系统（CNS）疾病。近日，该公司宣布，计划重新提交Nuplazid（pimavanserin）的补充新药申请（sNDA），用于治疗与阿尔茨海默精神病（ADP）痴呆相关的幻觉和妄想。sNDA计划于2022年第一季度重新提交给美国FDA。

Nuplazid的活性药物成分为pimavanserin，这是一种选择性5-羟色胺反向激动剂和拮抗剂，优先靶向5-HT2A受体。这些受体被认为在神经精神疾病中起重要作用

原文出处：Acadia Pharmaceuticals Announces Plan for a Resubmission of its Supplemental New Drug Application to U.S. FDA for NUPLAZID (pimavanserin)

【9】JNNP：双胞胎研究揭示环境因素在阿尔兹海默病发病病理学中或许扮演重要角色

2021年12月23日报道，近日，一篇发表在国际杂志Journal of Neurology， Neurosurgery & Psychiatry上题为“The heritability of amyloid burden in older adults： the Older Australian Twins Study”的研究报告中，来自澳大利亚新南威尔士大学等机构的科学家们通过研究观察同卵双胞胎和异卵双胞胎的大脑，揭示了对阿尔兹海默病的标志物—淀粉样斑块有了新的理解，同时还发现，遗传和环境问题或许在大脑衰老过程中扮演着非常重要的角色。

原始出处： Rebecca Koncz, Anbupalam Thalamuthu, Wei Wen1, et al. The heritability of amyloid burden in older adults: the Older Australian Twins Study, Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry (2021). DOI:10.1136/jnnp-2021-326677

【10】Alzhe & Deme：科学家绘制出与人类阿尔兹海默病发病相关的糖基化模式图谱

2021年12月23日报道，近日，一篇发表在国际杂志Alzheimer's & DementiaIn上题为“situ spatial glycomic imaging of mouse and human Alzheimer's disease brains”的研究报告中，来自肯塔基大学等机构的科学家们通过研究利用一种新方法对已故的健康人群和阿尔兹海默病患者进行研究，绘制出了其机体中吸附在大脑蛋白上的糖链的变化图谱。

本文中，研究人员所开发的新方法能用来评估大脑中N-糖基化模式的糖代码的空间分布，这或许就能让研究人员提出很多关键问题，比如这些模式如何在病理学状况下被改变等。研究者Gentry表示，有了这些方法上的进步，我们就能开始回答有关大脑细胞如何协调葡萄糖代谢从而平衡机体的能量需求和糖基化需求的问题，以及糖代码的改变如何促进神经性疾病的发生，同时研究人员也能开始着手开发新方法解决上述问题。综上，本文研究结果表明，N-链多糖功能的失调或许是阿尔兹海默病发生背后的一个关键原因和基础。

原始出处： Tara R. Hawkinson, Harrison A. Clarke, Lyndsay E. A. Young, et al. In situ spatial glycomic imaging of mouse and human Alzheimer's disease brains, Alzheimer's & Dementia (2021). DOI:10.1002/alz.12523

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